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癌症与侏儒无缘


来源:《自然与科技》杂志

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内分泌学家杰米·格瓦拉-阿吉雷和他的研究对象侏儒症患者(摄于1988年) 编译| 金峥华 一种罕见的侏儒症 1988年12月,美国佛罗里达大学教授阿兰·罗森布鲁姆(Arlan Rosenbl

内分泌学家杰米·格瓦拉-阿吉雷和他的研究对象侏儒症患者(摄于1988年)

编译| 金峥华

一种罕见的侏儒症

1988年12月,美国佛罗里达大学教授阿兰·罗森布鲁姆(Arlan Rosenbloom)来到了厄瓜多尔首都基多,去医治那里的一些患者。作为内分泌学家,在过去十年里,他已经收治了当地几个缺乏生长激素的儿童,这类患者在他佛罗里达大学的诊所里很常见。这也是他第一次深入南美洲治疗当地的患者。罗森布鲁姆原计划一年中为这几名患者注射两次生长激素,以节省他们前往美国看病的费用。

当罗森布鲁姆刚到那里时,一位曾在他那里接受培训的当地儿童医院院长就将所有的患儿召集到了一起,在离开

在厄瓜多尔的偏远一隅,研究者对一种罕见的侏儒症进行研究后有了惊人的发现:携带这种基因缺陷的人,居然可以对癌症和其他一些疾病产生免疫。

前,罗森布鲁姆总共看了100名患儿。这些孩子中很多都有生长缺陷,其中两名分别为6岁和8岁的姐妹引起了他的注意,俩人身高都没超过90厘米,这大致是1岁儿童的正常高度。姐妹俩前额突出,声音尖细,鼻梁塌陷。与其他患者不同的是,经检查发现她们并不缺乏生长激素。事实上,她们患有一种罕见的矮小症,即莱伦氏综合征,这是一种由基因突变引起的病症,导致人体无法对生长激素作出应答。目前全球被确诊的患者仅100人左右。

罗森布鲁姆回到佛罗里达后,便开始思量是否以及何时能够为这两个姐妹提供治疗。不过这个想法不久就被他抛在脑后,因为诊断罕见的遗传疾病只是他儿童内分泌学科临床实践中的一小部分工作,他没有更多精力花费在这上面。

6个月后,他重返厄瓜多尔医治那些缺乏生长激素的患者。当地的一名内分泌学家杰米·格瓦拉-阿吉雷,已确诊了七个这样的病例,他们都来自厄瓜多尔南部的洛哈省。对于这两名医生来说,这一发现的意义是显而易见的:如果一个地区出现了同样的9个病例,那一定会存在更多患者。

在20多年后的今天,正是由于罗森布鲁姆和格瓦拉-阿吉雷当年对这一病症的地理分布的深入调查,才引出了现代内分泌学最引人注目的发现:这一人群能对癌症免疫。基因上的缺陷导致他们极度矮小,但也为他们抵御世界头号顽症带来了新希望。

莱伦氏综合征

通常,严重矮小的身材,在内科医生们看来是由缺乏生长激素导致的。生长激素由大脑垂体分泌,调控着处于生长发育过程中的儿童和青少年的身高。

20世纪50年代后期,以色列的内分泌学家兹维·莱伦(Zvi Laron)发现了一种重要的病例。1957年,他从美国马萨诸塞州返回以色列后,建立了该国第一个儿科内分泌诊所。以色列各地的医生把患者送往到他那里,有些儿童患糖尿病,有些则患有生长和性发育不良方面的疾病。

莱伦早期医治的患者中有三个年幼的姐弟,两个男孩和一个女孩,他们都患有严重的侏儒症。他们看上去都一样:肥胖,头发稀疏,前额突出,鼻梁塌陷。他们来自一个犹太家庭,刚从也门回到以色列。他们的祖父母是堂兄妹,所以他们很可能继承了有缺陷的基因。

起初,莱伦给出了最简单的解释:这三个兄妹严重缺乏生长激素。1963年,他终于有机会用新发明的血液激素测试来验证自己的推断了。结果发现,他们的生长激素水平确实异常——不是过低,而是异常地高。

“我们非常吃惊,”莱伦说,“这和我们预想的完全相反。”这一发现也激起了他的好奇心,到20世纪60年代中期,他在当地共搜集了20个类似的病例,他们或是生长激素缺乏,或是细胞对生长激素反应异常。

20年后,莱伦氏综合征的病因终于有了答案。人体内的每个细胞表面都有受体,它们如同细胞表面的一个个小锁。激素就像是一把把在血液中流动的微型钥匙,当它找到匹配的受体时,就会与之结合,从而触发细胞作出相应的反应,如生长或分裂。

当莱伦分析两名患者的肝细胞时,他发现一般的生长激素不能和他们细胞表面相应的受体结合,这可能是因为受体已经受损了。1984年,他发表了一篇论文,指出莱伦氏综合征患者身材矮小是因为他们身体无法对生长激素作出反应,不管他们血液中生长激素水平有多高。

解开谜团的另一部分信息来自圣路易斯华盛顿大学的内分泌学家威廉·多加迪(William Daughaday)。1956年,他发现了胰岛素样生长激素-1,或称IGF-1。他发现当生长激素与受体结合时,就会激发细胞发生一组链式反应,从而释放出IGF-1。

IGF-1不是生长激素,只负责刺激细胞生长和分裂。如果细胞表面受体受到破坏,就无法分泌IGF-1,也无法生长。莱伦和多加迪合作对病人进行检查,发现尽管他们的生长激素水平很高,但是他们的细胞并不能产生IGF-1。

在过去的几十年里,莱伦研究了60多个病例,故以他名字命名此病例。这些病例中有一半来自以色列,其他则来自中东、欧洲和亚洲的十几个国家。然而莱伦并没有见证世界上最大的莱伦氏综合征族群,厄瓜多尔的内分泌学家杰米·格瓦拉-阿吉雷才是其见证者。

格瓦拉-阿吉雷的详细调查

格瓦拉-阿吉雷或许是命中注定要研究莱伦氏综合征的学者。他出生在厄瓜多尔南部的洛哈省,在当地经常看见那些身材矮小的人,或称为pigmeitos(西班牙语)——意为生活在小镇里的极为矮小的俾格米人。他说:“我小的时候曾在街上看到过大概20个这样的人。”

格瓦拉-阿吉雷在兄弟四人中排行第三,父亲经营一家成功的路建公司。格瓦拉-阿吉雷从没想过要成为一名医生,但是这不是他可以选择的。他的两个哥哥在其父亲指导下成为了工程师。格瓦拉-阿吉雷和他弟弟马可则被他父亲送进了医学院。他说,“我们只有获得了学位才可以回家。”

格瓦拉-阿吉雷专注于激素受体研究。毕业后他告诉父亲,希望自己能开一家研究所,使厄瓜多尔在内分泌学领域有一席之地。“父亲听后有点吃惊,但他还是为我开设研究所购买了大楼和仪器。”格瓦拉-阿吉雷说。

不过父亲有一个前提条件,“他问我哪本医学杂志最好,我告诉他是《新英格兰医学杂志》。他说给我10年时间,要我在那本刊物上发表论文,否则就关闭这个研究所。为此我紧张得半个月睡不着觉。”

1986年,格瓦拉-阿吉雷的研究所正式运营,专注于内分泌、新陈代谢和生殖方面的研究。两年之后,罗森布鲁姆出现在那里,后来他们成为了朋友。在罗森布鲁姆回到此地的6个月后,格瓦拉-阿吉雷又发现了7个这样的病例,患者生长激素的水平都很高,且都来自洛哈。1989年夏天,罗森布鲁姆将样品带回美国后,又将样品送给斯坦福大学的分泌学家罗恩·森菲尔德(Ron Rosenfeld)确认,最终有了新发现。

格瓦拉-阿吉雷猜测厄瓜多尔南部还有更多未被发现的莱伦氏综合征患者,于是打算去南部的一些省份寻找更多的病例,那里也离他童年度过的地方不远。同去的还有他父亲路建公司的一名雇员,名叫胡里奥·洛萨达。

洛萨达外号Chispas,西班牙语是“火花”的意思,他是一名司机,更重要的是他还是一名熟练的汽车维修工。他们驾驶着福特“野马”四驱汽车,携带很多修车工具和备胎,定期穿越泥泞的道路,探访洛哈省和邻近的埃尔奥罗省的偏远村落。

格瓦拉-阿吉雷拜访了不少家庭,并向他们提出问题,采集血液样本。每周他都打电话给佛罗里达的罗森布鲁姆,告诉他新的发现:这一周有四个新病例,下一周又有三个⋯⋯到了1989年,他们已经有20个病例,其中19个是女性。他们在《新英格兰医学杂志》上发表了这一重要发现,论文题目叫“洛哈的矮小妇人(Little Women of Loja)”。就这样,格瓦拉-阿吉雷提前6年达到了他父亲的要求。

接下来的5年里,格瓦拉-阿吉雷在厄瓜多尔又发现了45个病例,他们性别比例均衡,男女患病比例相当。他继续将血样邮寄给罗森菲尔德以及斯坦福大学的遗传学家尤塔·弗兰克(Uta Francke)那里,以待确诊。1991年,弗兰克发现38名患者的生长激素受体基因均发生突变,仅有一例患者除外。

这些莱伦氏综合征患者携带有相同的突变基因,暗示着他们很有可能是同一个人的后裔,遗传学称这一现象称为“奠基者效应”。携带这种基因缺陷的患者,将他的遗传物质遗传给了自己的孩子,而他的孩子又会遗传给下一代,延续至今。

后来,当格瓦拉-阿吉雷、罗森菲尔德和莱伦找到了一个患有莱伦氏综合征的摩洛哥犹太人后,他们猜测,生长激素受体缺陷基因可能是在5个世纪前由利比亚半岛流入厄瓜多尔的。

他们推测这位基因“奠基者”是15世纪改信基督教的西班牙犹太人中的一员。这群犹太人在宗教审判期间迫于压力而流亡海外,他们中的一些人去了摩洛哥和地中海其他国家;另一些人则来到了新大陆,在安第斯山脉地区定居下来,以开采金矿和耕作农场为业,由此构成了今天厄瓜多尔南部的部分族群。

截至1994年,罗森布鲁姆和格瓦拉-阿吉雷已经在顶级医学期刊上发表了多个研究成果。他们本可以因这种可遇而不可求的发现而感到满足,就此转向其他方向的研究,但是格瓦拉-阿吉雷开始猜想在这些患者的矮小身材和基因突变的背后应该还会有其他的发现。

莱伦氏综合征患者与癌症无缘

随着与患者接触的机会增多,通过查考他们的历史及病例,格瓦拉-阿吉雷逐渐发现他们中没有人得过癌症。起初这只是一种推测,但是医学杂志是不

这名厄瓜多尔男子(左二)患有莱伦氏综合征,但终生没有患过癌症和糖尿病,并且活了87岁,这要比厄瓜多尔的平均寿命高出10年。2012年他死于一起车祸。他和子女的这张合影拍摄于20世纪90年代初期会发表推测的,况且也没有人对这二者之间的联系感兴趣。再者,格瓦拉-阿吉雷也没有钱去做更为详细的调查,以便证实或推翻这个推测。

于是又过了十年时间,格瓦拉-阿吉雷才找到了另一位合作者,让他的这一推测从假设变为现实。他就是美国南加州大学的长寿研究者瓦尔特·隆哥。隆哥在意大利长大,喜欢音乐并曾希望成为摇滚歌星。他16岁时去美国学习爵士和摇滚,但最终拿了生物化学的学位。

“当被告知我必须加入一个军乐队时,”隆哥说,“我拒绝了。他们要求我离开学校,那么我这辈子还能干点什么呢?然后我想到我应该去研究衰老。”

说来奇怪,隆哥对莱伦氏综合征的兴趣,来自其对矮酵母的研究。2001年,他发现了一组由非常小的细胞组成的酵母菌链,它们的寿命比通常的酵母长两倍,并且它们的DNA不易损伤和老化。他发现这种酵母细胞产生的变异影响生长方式,这同莱伦氏综合征患者很相似。

隆哥对俄亥俄大学的分子生物学家约翰·考普契克(John Kopchick)的研究也比较了解。考普契克发现生长激素受体异常的老鼠比正常的老鼠寿命长40%,相当于人类110岁的寿命。隆哥说:“这在已知的哺乳动物中是最长的寿命延长了。”

隆哥同样也对科罗拉多大学的分子行为遗传学家托马斯·约翰逊(Thomas Johnson)于1990年所做的一项研究颇为关注。约翰逊发现有一种基因突变能使蛔虫的生长受阻,从而延长了它们的寿命。

隆哥的推论是:那个基因突变体存在于酵母、老鼠、蛔虫体内,也存在于人体内,而且它产生的作用是一样的,就是抵抗与衰老有关的疾病。他猜测患有莱伦氏综合征的人,由于基因突变导致IGF-1缺乏,因此降低了其患上与衰老有关疾病的概率。

为了验证自己的想法,2002年,隆哥开始给莱伦发电子邮件,向他请教有关莱伦氏综合征的问题。莱伦给了他一篇有关克罗地亚一个偏远小岛上的遗传性侏儒症的论文,在这篇论文中,有个数据引起了隆哥极大的兴趣:有一对患者夫妇都活到了90多岁。后来有同事向隆哥介绍格瓦拉-阿吉雷的研究工作,隆哥于是立刻找到了这位厄瓜多尔的内分泌学家,并邀请他来科罗拉多大学演讲。

2006年4月,格瓦拉-阿吉雷飞往美国进行演讲。他指出患有莱伦氏综合征的人似乎更长寿,即使不能活到110岁,至少也有七八十岁。他还说就他所知,没有发现一位患者患有癌症或死于癌症。“这正是我想听到的,”隆哥说,“尽管这只是观察到的结果,但格瓦拉-阿吉雷是他们的医生,也是内分泌学家。”

隆哥和格瓦拉-阿吉雷决定合作研究莱伦氏综合征,以证实他们的设想。对于隆哥来说,他想知道基因突变导致长寿的秘密是什么;而格瓦拉-阿吉雷最感兴趣的问题则是,到底是什么原因使莱伦氏综合征患者远离癌症。

隆哥申请了一小笔资金,用于比较莱伦氏综合征患者与他们有正常身高亲戚的患癌比例。经过5年的实地调研、实验室研究及数据分析,2011年2月,在他们报告的99例莱伦氏综合征患者中,只有一例患过癌症,但是存活了下来。

通过比较,他们发现,尽管在与莱伦氏综合征患者有血缘关系的正常身高的人群中,癌症占了死因的五分之一,莱伦氏综合征患者却几乎从不患癌。“这正映证了我之前的判断。”格瓦拉-阿吉雷说。

然而,在莱伦氏综合征与糖尿病关联的问题上,格瓦拉-阿吉雷和莱伦却有不同的见解。莱伦称,在他医治的众多患者中,的确诊断出了不少糖尿病病例;但格瓦拉-阿吉雷却说,他在厄瓜多尔没有发现一例糖尿病患者,即使这些人体重很重。在2011年合作发表的一篇论文中,格瓦拉-阿吉雷和隆哥称,他们所研究的99例莱伦氏综合征病例中,没有一例是糖尿病患者,尽管这些患者的肥胖率很高;与之形成鲜明对比的是,他们的亲属中有5%死于糖尿病。

通常,体重超重的人会有很高的胰岛素耐受风险,这会导致身体不能有效地将葡萄糖转化成肝糖元、脂肪或者将其储存在肌肉中。然而对于患有莱伦氏综合征的患者来说,似乎有着另外一套规则,他们对胰岛素更为敏感,所以不会患糖尿病。最近,格瓦拉-阿吉雷和隆哥对病人进行了葡萄糖耐受和胰岛素测试,以检验患者对胰岛素的敏感度。他们期待能在近期获得相关的结果。

如果基因突变导致这些莱伦氏综合征患者身材矮小,同时也赋予他们抵御衰老、糖尿病和癌症的能力,这样就有两个显而易见的问题:基因突变还能抵御其他哪些疾病?携带这种基因突变的人是不是比正常人活得更长?

第二个问题显然更加难以回答,因为莱伦氏综合征患者罹患癌症和糖尿病的比例虽然很低,但是其他原因的死亡率很高,尤其是事故、酗酒和癫痫等。

为了解答这个问题,隆哥和格瓦拉-阿吉雷正在比较莱伦氏综合征患者和他们兄弟姐妹的死亡率的差异,以寻找二者寿命差异的原因。同时,他们也开始检查这些人是否对其他衰老性疾病产生耐受,如心血管疾病和老年性痴呆,它们均与胰岛素代谢及IGF-1有关。

目前,隆哥已率先开始从莱伦氏综合征的研究中进行抗癌和抗衰老药物的研发。2008年,他和考普契克一起研发了一种抑制生长激素受体的药物——DSR 药品,他们希望通过这种药物能模拟莱伦氏综合征患者的基因缺陷,以此抵御让癌细胞生长的DNA损伤。

十年前,考普契克发明了一种很贵的注射药物,用于治疗肢端肥大症,并获得了美国食品药品管理局(FDA)的许可。肢端肥大症是由于成年人生长激素过多,导致部分身体器官非正常生长,尤其是手脚和面部。隆哥相信这种药物有助于治疗癌症,甚至可以抗衰老。

罗森布鲁姆从首次造访厄瓜多尔到现在已有24年了,他从未想过会取得这样的成就。“这有点像明星梦。”他说,“1988年,我因其他原因来到厄瓜多尔,那时杰米的研究机构才刚成立,通过他父亲建筑公司的员工,他找到了这些患者。事实上,我的同事们非常羡慕我能撞上这样的大运。”

(作者单位:上海科技馆)

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[责任编辑:杜苗]

标签:癌症 侏儒 侏儒症

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