减肥药还能抗衰老？第一款大众抗衰药可能正在路上
热门减肥药可能不只可以帮助人们减掉体重，还可能让岁月的痕迹一同消退。制药巨头礼来（Eli Lilly）和诺和诺德（Novo Nordisk）表示，根据分子层面的“衰老时钟”（aging clocks）测量结果，服用其减肥药物的患者衰老速度有所减缓。
所谓“衰老时钟”，是通过观察随时间累积的 DNA 变化来评估一个人的生物学年龄。一些较新的版本还可以通过追踪关键蛋白质的水平来进行判断。
两家公司都发现，与服用安慰剂的人相比，使用这类药物的超重或糖尿病患者，其生物学年龄有所降低。这些药物被称为 GLP-1 类药物。不过，具体能降低多少差异很大，取决于采用哪一种衰老时钟，以及检测的是哪个器官。
诺和诺德全球项目负责人尼古拉·勒德（Nikolaj Roed） 表示，总体来看，生物学年龄的差距约为“两到三年”。他说，公司在不同临床试验以及不同组织中，都观察到了“患者生物学年龄的改善”。这些发现进一步强化了科学界的一种猜想：GLP-1 类药物可能作用于某些基础性的衰老机制，因此有潜力成为真正的长寿药物。
“在我看来，两年的变化已经是相当强的效果了。”加州大学洛杉矶分校教授史蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）说。他被认为是“衰老时钟”的发明者之一。史蒂夫表示，目前逐渐出现的数据可能提供证据，表明“这些 GLP-1 药物实际上可能属于所谓的抗衰老保护剂（geroprotectors），也就是能够减缓、甚至可能逆转生物学衰老的药物”。
两家公司在上周末举行的“衰老研究与药物发现”（Aging Research & Drug Discovery）大会上公布了这些发现。该会议致力于寻找通过科学手段干预衰老的方法。尽管这一领域迄今还没有取得明确无疑的成功，但现在，一些科学家认为，诺和诺德的司美格鲁肽（semaglutide，以 Ozempic 和 Wegovy 等商品名销售）已经非常接近这一目标。
“对于健康状况不佳的人群，我确实认为它是一种抗衰老药物。”曾协助诺和诺德进行分子测量的哈佛大学生物学家瓦迪姆·格拉迪舍夫（Vadim Gladyshev）说，“但对于健康人群，没有人知道答案。”
GLP-1 类药物通过刺激 GLP-1 受体，让大脑产生“不饿”的信号，从而帮助减重。然而，真实世界研究显示，这类药物带来的益处远不止减肥。它们能够改善肾功能、降低血压，甚至显著降低总体死亡风险。
“如果问题是：‘司美格鲁肽能否同时影响多种与健康寿命和衰老有关的疾病？’那么我们已经知道，答案是肯定的。”诺和诺德高级科学总监亚历杭德罗·阿瓜约-奥罗斯科（Alejandro Aguayo-Orozco）在会议上说。
他说，接下来需要回答的问题是：这些健康改善是否也伴随着生物学衰老分子指标的变化。“当你使用司美格鲁肽进行干预时，它真的会让这些时钟发生变化吗？答案是：会。”
诺和诺德发现，随着时间推移，这些药物能够让多种衰老时钟显示出衰老减缓的迹象。在一种通过心脏相关蛋白质评估年龄的衰老时钟中，差异甚至达到了4年。“我认为已经相当清楚，器官年龄确实发生了变化。”亚历杭德罗说。
“衰老时钟”
这些研究同时给“衰老时钟”这一研究领域带来了巨大推动。虽然这些测量方法能够反映一个人的年龄，但长期以来，人们一直不确定它们能否真正作为可靠的生物标志物（biomarker）。如今，开发衰老时钟的研究人员终于获得了一项重要证据：当人们服用那些已经被广泛证明具有健康益处的药物时，衰老时钟测出的年龄确实会下降。
“研究衰老时钟的人已经推动这种研究整整十年了。”曾从事这一领域研究、如今经营初创公司 Reflector Bio 的生物学家纪雨歌说，“这对他们来说意义重大。”作为研究的一部分，诺和诺德从 10,052 人身上采集了血液样本，其中一半使用药物，另一半使用安慰剂。
研究人员分别在研究开始时以及数月后采集他们的血液，然后利用蛋白质组衰老时钟（proteomic clocks）进行测量，根据关键蛋白质水平预测一个人的年龄以及死亡风险。
礼来的科学家也对其 GLP-1 药物替尔泊肽（tirzepatide）开展了类似研究，不过他们使用的是所谓的表观遗传衰老时钟（epigenetic clocks），通过计算 DNA 随时间累积的变化来评估年龄。礼来的研究规模较小，但结果同样显示，在大多数情况下，服药人群的“分子时间”走得更慢。
“所有衰老时钟都在讲述一个一致的故事：我们正在看到年龄下降。”礼来衰老研究副总裁凯文·达芬（Kevin Duffin）在会议上说。“这当然不是说我们能一下子年轻 30 岁之类的，但这个下降幅度确实具有显著意义。”
全球最畅销的药物，可能也是抗衰老药？
如今，GLP-1 类药物已经成为全球最畅销的药物之一。礼来的替尔泊肽分别以 Mounjaro 和 Zepbound 的商品名用于糖尿病和肥胖症治疗，去年为公司带来了超过 360 亿美元的收入，位居榜首。诺和诺德的司美格鲁肽同样以多个商品名销售，销售额紧随其后。
Insilico Medicine 创始人、本次波士顿会议组织者亚历克斯·扎沃龙科夫（Alex Zhavoronkov）表示，即便只是把全球人口的寿命平均延长一年，累积起来也相当于增加了数千万个人的一生。
上个月，扎沃龙科夫展示了其公司一款治疗肺部疾病的药物，也能够逆转衰老时钟显示的部分信号。这款药物目前仍处于实验阶段，但扎沃龙科夫一直在推动这样一个观点：人类正在进入一个长寿药物的新时代。他还在会议上透露，尽管自己并不超重，他一直在对现有减肥药进行“微剂量”使用。
“我现在在用替尔泊肽，同时也会注射司美格鲁肽，两种药我一视同仁。”扎沃龙科夫说。这实际上是在直接抛出一个问题：第一种真正面向大众市场的抗衰老药物，是不是已经出现了？
“你认为一个理性的人现在应该开始使用司美格鲁肽吗？”扎沃龙科夫当着满场听众的面问诺和诺德科学家亚历杭德罗。“我不是医生。我不能回答这个问题。”亚历杭德罗回答。
健康的人应该使用吗？
多位与会者提醒，GLP-1 类药物确实存在副作用，其中包括肌肉流失。史蒂夫表示，这也是为什么这些药物未必适合大多数人的原因之一。尽管他自己也考虑过使用这类药物，但目前还没有准备真的开始服用。
“很明显，这些药物对肥胖人群有很多益处，但我还没有看到足够证据证明它们同样能让瘦人获益。”他说。“我想，我们只能继续等待。”
答案可能会在未来一两年逐渐浮现。今年1月，美国高级卫生研究计划局（ARPA-H）投入 3800 万美元，支持得克萨斯州开展一项研究，试图确定司美格鲁肽是否对60 岁以上的健康人群同样具有抗衰老作用。
这项研究将观察认知能力、行动能力以及感官敏锐度等方面的变化。
与此同时，该项目还希望帮助建立针对抗衰老药物的监管路径，并围绕长寿领域“建立一个新的治疗产业”。