打破传统认知！《自然》：大脑生物钟的全新调节机制找到了

▎药明康德内容团队编辑

多巴胺、5-羟色胺等单胺类分子是大脑中不可或缺的神经递质，作为“信使”在神经细胞之间传递信号。人们熟知的很多神经疾病与精神障碍，比如帕金森病、焦虑症、抑郁症、成瘾，都与这类神经递质无法正常发挥作用有关。

然而最近几年，一些新研究发现单胺类分子不仅是化学信使，还能影响组蛋白的表观遗传修饰进而调控基因的表达。组蛋白是与DNA分子缠绕在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化学标记，就会影响到DNA分子上相应位置的基因能否被顺利“读取”。常见的表观遗传标记有组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等，而这些新研究显示，组蛋白的特定位置还会发生多巴胺化、5-羟色胺化等单胺化修饰。

在新近发表于《自然》的一篇研究论文中，科学家们首次在神经元中发现，神经递质对组蛋白的单胺化修饰，可以动态调节生物钟基因的表达模式，进而调控动物的昼夜节律行为，例如睡眠与觉醒周期。这一发现揭示了调控大脑生物钟的一种全新机制。

西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的Ian Maze教授是这项研究的共同通讯作者，他的研究团队在先前的工作中发现，多巴胺、5-羟色胺等单胺类分子可以附着在组蛋白H3的第5个谷氨酰胺残基（即H3Q5）上，并且这个过程离不开一种叫作谷氨酰胺转胺酶2（transglutaminase 2，简称TG2）的酶。

在此次的新研究中，研究团队综合利用化学生物学、细胞生物学、结构生物学等多学科手段，进一步破译了TG2的生物化学机制。结果他们发现，TG2实际上具有双重作用：既是将单胺类表观遗传修饰写到组蛋白H3Q5上的“铅笔”，同时又是将单胺类修饰记号擦除的“橡皮”。通过TG2的“写”和“擦”，实现了组蛋白上不同单胺化修饰记号的快速置换，从而以不同方式调节基因表达程序。

此外，根据研究作者的预测和验证，除了已知的多巴胺和5-羟色胺外，组胺（histamine）也加入了组蛋白单胺化修饰的“大家庭”，即在H3Q5位点上还会发生组蛋白组胺化修饰。

▲TG2独立调控三种不同的单胺类分子修饰组蛋白的同一位点（图片来源：参考资料[1]）

组胺在中枢神经系统是调控睡眠-觉醒的重要分子，大脑中释放组胺的神经元（即组胺能神经元）活跃程度与动物处于睡眠还是清醒状态密切相关。组胺能神经元集中在下丘脑的结节乳头核（简称TMN），因此组蛋白组胺化修饰的变化也集中于这个脑区。

于是，研究人员进一步观察了动物的昼夜节律与组胺能神经元中组蛋白组胺化修饰之间的关系。他们在一天的不同时间段收集了小鼠的TMN组织样本，分析发现基因表达呈现出的昼夜节律正好匹配组蛋白组胺化修饰的显著波动。

▲在调节睡眠-觉醒周期的TMN，调控昼夜节律的基因的表达模式与组蛋白组胺化修饰的波动一致（图片来源：参考资料[2]）

尤其是一组表达生物钟蛋白的时钟基因，在动物清醒和活跃时，组胺化程度最高；相反，在动物睡眠与不活跃期间，组胺化程度最低。而且，当研究人员人工诱导小鼠进入不活跃期，它们的组胺化修饰水平也会随之下降。

根据这些结果，组胺对睡眠-觉醒周期与昼夜节律行为的调节有了一种独立于神经递质的全新机制。

▲组蛋白单胺化动力学对昼夜节律基因表达的影响（图片来源：参考资料[3]；Credit：Benjamin Weekley, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai）

“这一突破性的机制首次揭示了脑中刺激神经递质信号的昼夜节律事件（或相反）可以直接作用于DNA结构，对神经元施加动态影响。”在机构新闻稿中，论文共同通讯作者、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Yael David博士总结道。

新机制的发现不仅让我们得以用全新的方式理解大脑生物钟如何调节，也为治疗昼夜节律相关的疾病，例如失眠症、抑郁、双相情感障碍和神经退行性疾病等，提供了新的方向。研究人员指出，调节组蛋白单胺化修饰的关键酶TG2，或许有希望成为未来治疗单胺能失调疾病的一个重要靶点。