机器学习促创新 探索寻找抗菌肽

——记香港中文大学(深圳)助理教授江瑛芝

时至今日，人们依然记得曾经肆虐一时的新冠疫情，连续三年的疫情给国家和个人都造成了难以估价的损失，而引起这起疫情的正式“新型冠状病毒”，它甚至还经历了几番变异卷土重来。其实，自人类社会成型以来，就始终在和细菌病毒作斗争，其威胁始终垂悬在人类的头上，近代医学发展至今，人类发明了抗生素来对抗细菌。但是随着抗生素的广泛使用，造成了全球细菌耐药性的日益增加以及新型传染病的频繁出现，更令人担忧的是，部分抗生素对它们无能为力，为了对抗耐药性细菌和寻找新型抗菌药，抗菌肽(AMPs)在抗生素研究领域中逐渐崭露头角，近年来引起了越来越多的关注，成为当前全球的热点研究之一。

香港中文大学(深圳)助理教授江瑛芝，正是抗菌肽领域研究者之一，她多年来深耕于理论化学领域，尝试通过理论计算的方法来解决与微生物耐药性相关的科学与技术问题。主要的研究内容包括通过量子力学计算优化β-内酰胺的力场参数，通过分子动力学模拟探索细菌青霉素蛋白的耐药性机制。在近来人工智能领域兴起后，她也开始了基于机器学习的抗菌肽预测与设计研究，课题组所建构的机器学习模型可用于识别与优化抗菌肽，为我国抗药菌领域的技术发展做出了重要贡献。

深研细菌耐药性 探索新型抗菌肽

江瑛芝的科研之旅源自于她始终坚持对科学未知的探索欲望。2004年本科毕业后，为了加深自己的知识储备，她又继续在台湾大学化学系攻读完了硕士。毕业后为了拓展自己的视野，江瑛芝选择了德国马普所提供的博士奖学金，于德国海德堡大学进修博士，主要研究气态小分子的运动如何影响实验所测得的电子光谱。她的博士导师是洛伦茨·S.塞德尔鲍姆(Lorenz S Cerderbaum)教授，但由于在同一机构中，她也时常获得汉斯-迪特尔 迈耶 (Hans-Dieter Meyer)教授的指导。在两位教授的悉心指导下，江瑛芝的科研水平和研究技能都在飞速进步，取得了丰硕的科研成果，并于2012顺利获得博士学位。

然而，气态小分子的研究毕竟与大多数人的生活无关，江瑛芝明白如果希望继续从事科研，就必须参与和人类生活更为相关的课题。博士毕业之后，江瑛芝加入了香港中文大学物理系王一教授的课题组，开始进行博士后研究。当时，王一教授希望在VMD平台上发展一套自由能计算软件(VSS)，VSS可以读入一个蛋白质的分子动力学模拟轨迹档，替换其中的小分子成另一个小分子，透过后处理的方式来计算同一蛋白对不同的小分子结合能的差异。在这其中，江瑛芝主要负责软件的开发，并证明了在小分子替换时，如何建立小分子结构对自由能计算的收敛速度有决定性的影响，并随即在拥有广大读者群的J. Chem. Phys.期刊上提出了最佳的小分子结构建立方式。另一方面，通过王一教授，她还与实验组合作，利用分子动力学模式来研究植物的次级代谢中非专一性的酶如何演化，在这方面的工作发表在各大国际期刊，包括 PLOS Comput. Biol. 和 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.上。

通过在王一教授课题组积累的研究经验，江瑛芝将一般平衡统计力学的自由能方法和量子动力学中的电子组能跃迁过程比较后，发现了由平衡进入非平衡统计力学的突破口。根据这一个发现，她申请到了英国皇家学会的“牛顿国际奖学金”计划补助，以牛顿国际学者的身份加入了南安普敦的化学系，在Jonathan W Essex教授的实验室展开了独立的研究课题：开发能够使用在细菌耐药性问题上的配分函数算法。配分函数的计算是物理统计力学中的一项经典难题，目前世界上仅有少数课题组有方法可以计算小的体系，但没有方法能做到生物体系的计算。江瑛芝在南安普敦的两年，如同之前许多尝试这个课题的科学家一样，没有能够完成这个课题。但她通过传统的分子动力学模拟与自由能计算成功分析了青霉素结合蛋白PBP2a对传统β内酰胺抗生素的耐药机制。

2020年3月，江瑛芝进入香港中文大学(深圳)，在生命与健康科学学院(现变更为医学院)中从事教学和科研工作，主要利用人工智能算法进行抗菌肽的活性与毒性预测研究。据了解，细菌耐药性的增强让治疗药物不再有效果，而抗菌肽正是一种具有抗微生物活性的多肽，它能抵御多重耐药细菌，而且不易产生耐药性，有望替代传统抗生素成为下一代抗菌药物，为此，江瑛芝在这里正式开启了全新的科研创新旅程。

开拓机器学习 创新药物研发

每一次启航都向着目标进发，每一次突破都与梦想更进一步。在香港中文大学(深圳)，江瑛芝深入抗菌肽研究中，“物有甘苦，尝之者识;道有夷险，履之者知。”在别人看来枯燥无味科研内容，她却与学生一起披荆斩棘一往无前，以攻坚克难为乐。

江瑛芝表示，抗菌肽虽然具有诸多优点，但是依然存在很多问题，比如，大多数抗菌肽的抗菌活性并不高，还一定程度具有细胞毒性与溶血毒性，同时作为药物的半衰期又短，所以，临床上能使用的抗菌肽种类其实非常少，一般主要作为治疗耐药性细菌的最后一线抗生素使用。“所以，想要提高活性、降低毒性，同时提升药物半衰期是抗菌肽实际应用上的难点。”于是，江瑛芝团队与台湾的李宗夷教授课题组合作，从2023年开始尝试使用机器学习方法，对现有数据库中的抗微生物肽进行模型训练，其中基于多肽序列的抗菌肽二元判别器ABPCaps能准确判断一个多肽是否具有抗菌活性，分别在准确度、精确度与召回率上达到了93.33%、91.72%、90.95%，远远超过其他软件。

与此同时，江瑛芝申请了深圳市自然科学基金基础研究项目——“智能赋能、物理助行：计算驱动的抗菌肽开发”，她和团队成员将通过人工智能算法进行高通量的新抗菌肽筛选，再通过分子动力学模拟与自由能计算建立一个基于物理学原理的多肽活性/毒性估值方法，用于抗菌肽的活性与毒性筛选，最终通过实验验证选出几个最好的抗菌肽，为后续进行新药研发奠定基础。

现在，江瑛芝和团队利用机器学习，在抗菌肽领域深入研究，取得了一系列成果，基于这些成果，他们计划针对深圳地区临床上常见的耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等等，通过人工智能算法进行高通量的新抗菌肽筛选。江瑛芝表示，以物理学原理为基础的分子动力学模拟与自由能计算，能有效检验抗菌肽的作用机制，决定其物理化学性质，可用来建立一套抗菌肽的活性与毒性计算系统。而且，该项目不仅可以为学术同行、药企研发人员提供一套作业模板，促进相关研究的进展，还将推动公共医疗、畜牧养殖、人工智能科技医疗产业的发展。

目前，江瑛芝还担任科比尔卡创新药物开发研究院副研究员，科比尔卡创新药物开发研究院是香港中文大学(深圳)组建的首批诺贝尔奖科学家实验室之一。在学术带头人布莱恩•科比尔卡教授的牵头下，成为学校建设全球一流的研究型大学的重要里程碑。研究院的重点研究领域集中在新药开发上，研究方向主要包括药物受体结构生物学研究、药物计算化学研究、受体功能药物分子的功能药理学等。研究院利用前沿技术，创新探索，开展药物靶点基础转化研究，为后期临床研究提供药理学理论支撑和源头创新，产出高水平研究成果并期望与顶级制药公司合作，以实现创新药物商业化。在这其中，江瑛芝的课题组主要利用多种计算手段来解决细菌耐药性的问题，包括使用人工智能方法与分子动力学模拟设计抗菌肽、使用量子力学计算开发高精度抗生素力场参数等，致力于寻找更多新型抗菌肽，助力创新药物研发。除此之外，江瑛芝也没有忘记当年在南安普敦开始的配分函数算法开发，她表示自己的算法日前有了重要突破，这项工作除了在中国物理年会上受到广大好评之外，文章最近已被J. Chem. Phys.期刊接收，完成了她对当年给她经费支持的英国皇家学会的承诺。

人生中没有永远四时不变的风景，只要心朝着阳光，就会闪耀希望光芒。未来，江瑛芝将加强与高校、企业的交流合作，将科研成果进行转化，创新研发新药物，更好地服务临床，恢复患者健康，为人类带来福音。(文/王超)