向大脑“黑箱”进发：CNS新药的爆发之年

本文来自微信公众号：氨基观察，作者：武月，原文标题：《CNS的冰与火之歌》，题图来自：AI生成

过去这一年，CNS（中枢神经系统）领域大爆发，精神分裂症迎来破冰，阿尔兹海默症再迎重磅新药……

大药企对于这一领域的热情，更是空前，10亿美元以上的合作，接二连三。然而，与鲜花、掌声相伴的，还有无法摆脱的挫折与失败。

尤其艾伯维，11月份，就经历了三次临床失败，在精神分裂症领域的重磅押注，从高点直接掉头向下，转瞬成空。

2024年的CNS领域开启了过山车模式。当然，包括KarXT等在内的那些突破性新药的问世，依然让这场过山车之旅产生的刺激多于颠簸。

不过，这种曲折，依然十分清晰地提醒着我们，大脑是一个多么复杂又精密的黑匣子。而对增长的渴望，依旧鼓励着药企在这一领域持续探索，无视失败、前赴后继。

精神分裂症的火焰与海水

一半火焰，一半海水。

9月26日，精神分裂症领域迎来历史性一刻，Karuna研发的KarXT获得FDA批准上市。

这是35年来首款精神分裂症新药的问世，也验证了去年底，百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna决策的正确性。

对比之下，与百时美施贵宝前后脚斥巨资收购Cerevel，押注CNS的艾伯维，却被投资者质疑眼光欠佳。

就在11月11日，艾伯维宣布收购Cerevel得到的“王牌项目”emraclidine，未能在两项针对精神分裂症的II期研究中达到预期终点。消息一出，艾伯维股价暴跌12.57%，一夜之间市值蒸发400多亿美元。

Emraclidine和KarXT原本的剧本相似，都是被大药企看中的精神分裂症核心资产，且都是毒蕈碱受体，彼时的不同点是，前者只针对M4受体，后者则针对M1、M4受体。

当然，如今最大的不同是，二者的结局截然相反。尽管艾伯维承诺将继续分析数据，但仍有不少投资者认为，此次数据出炉之后，艾伯维多半会放弃管线以节省资源。

与此同时，百时美施贵宝则公布了KarXT长期研究积极数据。这进一步证实其能够为精神分裂症治疗带来显著的改变。

两相对比之下，艾伯维87亿美元收购案被再次推至风口浪尖，甚至质疑其长期神经板块布局的战略。面对质疑，艾伯维表示，“这家公司（Cerevel）的管线仍有更多潜力”。

一个月之后，艾伯维宣布Cerevel的另一核心管线帕金森药tavapadon在关键3期TEMPO-2试验中获阳，算是为公司挽回了些许“颜面”。

Tavapadon是全球首款选择性靶向多巴胺D1/D5受体亚型的部分激动剂，每日一次口服治疗帕金森病。此前II期研究显示，tavapadon可显著提高运动机能的运动障碍-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第III部分评分，且安全性与耐受性表现良好。

在最新的TEMPO-2 III期研究中，tavapadon组在治疗第26周时，MDS-UPDRS第II、III部分综合评分较显著降低（安慰剂组：-1.2；tavapadon组：-10.3；p。

艾伯维预计明年递交上市申请，如果tavapadon能够顺利上市，将与其现有针对症状性的晚期帕金森病疗法管线成为互补。

只不过，这并不能改变，艾伯维在其重磅押注的精神分裂症市场，坐了一场过山车，并付出了不小的代价。

阿尔兹海默症的喜与悲

下半年，除了精神分裂症领域在上演过山车，阿尔兹海默症（AD）等领域也不例外。

7月2日，礼来宣布，FDA已批准donanemab用于治疗早期阿尔茨海默病的成年患者。三期临床数据显示，与安慰剂组相比，donanemab延缓了患者35%的认知衰退，以及40%的日常活动下降。单从数据来看，这个结果已经是人类开始挑战阿尔茨海默病以来最好的一次。

尽管安全性问题不可忽视，但FDA独立科学顾问委员一致投票通过，认为当前证据足够表明该药有效、该药益处大于风险。

背后的核心是，AD苦新药空窗期已久。此前，Lecanemab就在安全性和有效性尚未完全证实的情况下，基于其降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的治疗效果，获得了FDA的加速批准。

而这极大激励着后来者，角逐这一万亿市场。

其中，Alector与艾伯维合作开发用于治疗AD的AL002，被海外媒体评为2024年四季度值得关注的9项临床试验之一。

早在2017年，艾伯维以2.05亿美元的预付款和高达2000万美元的潜在未来股权投资与Alector达成协议，用于开发和商业化AD候选药物AL-002和AL-003的全球选择权。

2022年7月，艾伯维决定放弃AL003，保留AL002的选择权，其看中的是AL002的作用机制。AL002靶向骨髓细胞触发受体2（TREM2），TREM2作为一种跨膜受体，在一部分先天性免疫细胞上表达，并在小胶质细胞上特异性地表达，这些细胞共同构成大脑的免疫系统，随着TREM2功能的降低可能会导致AD和其他形式的痴呆症。

然而，这一机制在理论上的潜力，并没有在实际临床中得到验证。11月25日，Alector宣布，AL002的II期INVOKE-2研究失败，没有显著减缓阿尔茨海默病患者的临床进展。并且，AL002对AD的液体生物标志物没有显著影响，淀粉样蛋白PET成像显示脑淀粉样蛋白水平没有与治疗相关的降低。

基于此，Alector决定停止对AL002的长期扩展研究，同时计划裁员约20%。Stifel Partners分析师称INVOKE-2的读数是Alector的“彻底失败”。而在此之前，分析师认为，基于对目标的强烈遗传和生物标志物证据，AL002在阿尔茨海默病的试验中有很大的成功机会。

没错，艾伯维再次在CNS领域，坐了一次过山车。当然，今年以来，在AD领域的失意者也不止Alector与艾伯维。

几乎同一时间，Cassava Sciences公司宣布，其备受争议的阿尔茨海默症药物simufilam在三期临床试验ReThink-ALZ中失败。与安慰剂相比，simufilam未能减少轻度至中度阿尔茨海默症患者的认知或功能衰退。

更早前，CNS药物开拓者Sage的核心在研管线Dalzanemdor也折戟AD。加上此次临床失利，今年来Dalzanemdo先后在帕金森、阿尔茨海默病、亨廷顿病领域尝到三次败绩，公司也决定终止其研发。

刺激多于颠簸

除此之外，肌萎缩侧索硬化症（ALS）也在2024年，经历了一场过山车。

2022年，FDA顶着压力批准了ALS新药Relyvrio的上市申请，尽管定价高达15.8万美元，ALS也属罕见病，但Relyviro仍创造了一个市场奇迹，2023年销售额达3.8亿美元。

Relyviro也曾被不少人视为ALS患者的救星。然而，Relyvrio虽在早期研究中展现了一定潜力，但在更大规模、更长时间的试验中，其疗效并未得到充分验证。

3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期临床试验失败；4月4日，Amylyx也宣布了Relyvrio退市的决定。

当然，CNS领域也并不是没有好消息。除了精神分裂症、AD这些大市场，一些罕见的神经系统疾病也在2024年迎来了突破。

比如，3月份，FDA批准了Orchard开发的基因疗法Lenmeldy，这是第一种治疗变色性白细胞营养不良症（MLD）的基因疗法，MLD是一种罕见且危及生命的机体代谢系统遗传性疾病，根据现有文献估计发生率约为1/10万新生儿。

6月份，FDA批准了首款杜氏肌营养不良（DMD）基因疗法Elevidys的扩展适应症，将年龄至少为4岁的DMD患者纳入其中。无论患儿是否能够行走，尽管该疗法对不可行走的患者，尚未确认试验中满足主要疗效终点；9月份，FDA还批准了首个治疗C型尼曼-匹克病的药物Miplyffa上市。

总的来说，CNS过山车在2024年产生的刺激多于颠簸。

与此同时，所有人都清楚，CNS新药开发难度巨大，但另一面也代表着药物研发的高壁垒与严重未满足的临床需求，一旦研发成功，创收不可估量。

因此，那些突破性新药的接连成功，激励着药企无视失败、前赴后继。

比如，虽然Sage失败了，但亨廷顿领域开始看到更多的牵引力。Prilenia Therapeutics、Wave Life Sciences和uniQure都在关注批准可以解决疾病根本原因的疗法的途径。

投资也在增加。近期，诺华与PTC Therapeutics公司达成价值近30亿美元的合作，推进后者亨廷顿病候选药物PTC518研发。今年，诺华还与Voyager公司达成13亿美元交易，推进亨廷顿等疾病的研究。

再比如，虽然AD领域的失败率极高，但药企依然在坚定布局。

不怕输的艾伯维，10月份再次斥巨资押注阿尔兹海默症，以14亿美元收购Aliada，后者的核心资产是ALIA-1758，目前处于临床I期试验开发阶段的抗淀粉样蛋白抗体。

武田则以1亿美元预付款+最高21亿美元里程碑款，拿到AC Immune靶向有毒形式淀粉样蛋白（Aβ）的免疫疗法，包括用于治疗AD的ACI-24.060的全球独家选择和许可权。

渤健/卫材的Lecanemab和礼来的donanemab在过去两年中分别获批，成为首批针对阿尔茨海默病的Aβ单抗疗法。显然，其他大药企也不想错过这一块大蛋糕。

不过，过去一年，整个领域过山车般的曲折，依然提醒着我们，大脑是一个多么复杂又精密的黑匣子。

期待过往几十年的探索与失败，能够为我们剔除一个又一个错误选项，最终推动整个行业的渐进进步，为更多患者带去曙光。

作者：武月