恒瑞医药下一站驶向何方？
今年，是恒瑞医药成立的第54年。
54年来，恒瑞医药从一家生产紫药水的小制药厂，一路成长为中国市值最大的制药企业。然而，随着仿制药集采深入，PD-1抑制剂的内卷，“制药一哥”业绩突然陷入低谷，在2021年结束了连续的业绩增长。
恒瑞可谓是国内最早向创新药转型的传统药企，但受制于传统仿创理念，除PD-1短暂高光外，并没有太多拿得出手的成绩。反观竞争对手百济神州，泽布替尼不断刷新创新药销售纪录，“老大哥”恒瑞医药又该如何守住“制药一哥”的宝座呢？
站在命运的十字路口，恒瑞终于在2023年开始全面转变，核心聚焦“创新”与“出海”两大方向。基于这一战略布局，哪些因素会影响恒瑞医药投资价值的判断呢？我们认为主要取决于以下三个方面。
01
60亿美元的希望
在交付2024年一季报的一个月后，恒瑞医药立即开始了大动作。
5月16号，恒瑞医药宣布了一笔涉及三条GLP-1产品管线，总合同金额高达60亿美元的BD交易。交易对手为美国Hercules公司，这是一家为了这次合作专门于5月成立的公司，由知名投资机构贝恩资本联合tlas Ventures、RTW资本、Lyra资本共同出资4亿美元创立。
根据合同条款，Hercules将获得恒瑞GLP-1产品组合除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利；而恒瑞医药则通过这次合作获得1.1亿美元首付款、2亿美元的潜在里程碑款以及不超过57.25亿美元的销售里程碑款，同时恒瑞还将获得Hercules公司19.9%的股权。
此次交易的“GLP-1产品组合”包括了三个产品：
HRS-7535（口服小分子GLP-1R激动剂），用于治疗2型糖尿病(T2DM)和减重，其中T2DM适应症已进入临床II期；
HRS9531（多肽GLP-1/GIP双受体激动剂的注液和口服产品），用于治疗T2DM和减重，两项适应症在2023年进入临床II期；
HRS-4729（肠促胰岛素产品），处于临床前开发阶段，可以在保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，适应症为减重和治疗代谢功能障碍等。
虽然这次交易超60亿美元的总金额十分惊人，但其中绝大多数都是不确定的里程碑款项，真正实打实的首付款只有1.1美元。
在这三款产品上，恒瑞医药合计投入了1.6亿元的研发费用，因此1.1亿美元的首付款其实并不算太高，特别是对比去年诚益生物向阿斯利康授权一款GLP-1RA就获得的1.85亿美元首付款，恒瑞医药在首付款上并没有赚到太多便宜。
这笔交易最核心的关键还是在于Hercules公司19.9%的股权，恒瑞医药可以通过股权参与公司决策，还可以参与公司对股东的利润分配或公司本身价值提升带来的资本收益。但这一切有一个前提，那就是恒瑞的三款GLP-1产品的质量必须过硬，无论后续管线上市获利，还是把管线卖给别的公司，恒瑞医药都能获得相应的股权收入，即使是Hercules被收购，也能根据股份分得相应的转让款。
图：恒瑞医药获得19.9%股权，来源：公告
在去年被One Bio摆了一道之后，恒瑞医药明显变得更加严谨，这一次与Hercules公司的合作就充分考虑到GLP-1未来的无限可能。
站在企业发展角度考量，恒瑞医药与Hercules合作意义重大，它标志着海外投资机构对于恒瑞技术力的认可。从某种意义上讲，这次如果大爆，那么未来或将有更多的恒瑞创新管线通过类似的合作路径实现出海，开启了恒瑞未来的无限可能。
02
“双艾”出海能否落地？
近日恒瑞医药在出海问题上，再次遭遇FDA的考验。
6月6日，FDA检查恒瑞连云港制剂生产场地时发现问题，并向其发出了483表格（现场观察报告）。对此，恒瑞医药表示已经针对缺陷进行整改答复，并不会影响后续美国制剂的出口。但即使如此，还是不禁让人为恒瑞出海捏了一把汗。
仿制药集采不断深入、创新药内卷不断加剧的背景下，“出海”是中国创新药企的必经之路，尤其是欧美市场更是最关键的核心战场。根据Evaluate Pharma的数据，2021年全球创新药市场约为8300亿美元，其中美国市场占比为55%，相比之下中国创新药市场仅占全球的3%。
聚焦当下，PD-1/L1是国内创新药最为成熟的赛道，也是最为内卷的赛道。截至目前，国内获批上市的国产PD-1/L1单抗已达到了12款，随着多轮医保降价，PD-1国内赛道早已没有了最开始的预期。
图：国内上市国产PD-1单抗一览，来源：锦缎研究院
从国内销量看，百济神州的替雷利珠单抗以约38亿元的销售额领先，信达生物的信迪利单抗、康方生物的卡度尼利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗也超过了10亿元。
在原本的PD-1竞争格局中，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗是领军者之一。其于2019年5月获批，是继特瑞普利单抗和信迪利单抗之后的第三个国产PD-1抗癌药。获批后的2020年，卡瑞利珠单抗的销售额就达到了惊人的48.9亿元，但随着市场同质化产品增多，卡瑞利珠单抗在疗效和价格上均难以保持优势，此后2021年-2023年均未公布销售额，根据推算应该未能超过2020年。
极致内卷之下，国内PD-1产品全面开始探寻国际化机会。纵观全球市场，PD-1依然是重磅产品，默沙东的K药销售额在2023年增长近20%，达到250亿美元，成功登顶全球畅销药榜首，在上市近10年后，终于成为新一代药王。
从这不难看出，谁能做好“出海”，谁就能重新激活PD-1抑制剂的价值。
去年10月27日，君实生物特瑞普利单抗成为首款获批登陆美国市场的中国PD-1产品，每瓶售价8892.03美元，是国内售价的33倍。与君实生物选择鼻咽癌这个小癌种作为突破不同，百济神州的替雷利珠单抗在今年3月15日被FDA批准上市，适应症是食管鳞癌，在全球和中国都属于高发癌种。
在PD-1“出海”方面，恒瑞医药选择卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的组合方式（“双艾”组合），已经于去年8月向FDA提交了上市申请，用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。
2023年1月,“双艾”组合成功于国获批晚期肝细胞癌一线治疗适应症，是中国首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。研究结果显示，“双艾组合”一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到22.1个月，为目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。
尽管“双艾”组合潜力极大，但恒瑞医药还是在5月17日公告美国上市延迟。恒瑞称将积极与FDA保持密切沟通，并尽快重新提交上市申请，显然“双艾”组合出海并未如想象中的顺利。
“双艾”组合在美国上市遇到挫折，让恒瑞医药与Elevar Therapeutics的许可协议也充满了不确定性。
根据2023年10月，恒瑞医药与Elevar Therapeutics达成许可协议，需要卡瑞利珠单抗在进入商业销售阶段以后，Elevar Therapeutics才会支付后续6亿美元的销售里程碑款，并在超过一定累计净销售额后额外付款， Elevar Therapeutics还将向恒瑞医药支付达到实际年净销售额20.5%的销售提成。
如果最终“双艾”组合未能如期在美国落地，那么无疑将会影响恒瑞医药出海成绩，反之则会提振公司业绩预期。这款药物组合的出海表现，将会直接影响恒瑞医药短期预期。
03
江宁军还能带来哪些惊喜？
原基石药业创始人江宁军的加入，可以看做是恒瑞医药BD战略的拐点。
江宁军曾经在赛诺菲工作十年，担任过赛诺菲全球副总裁、亚太研发中心总裁，积累了丰富的人脉资源。2016年，作为创始人加入基石药业后，重心转移至商业战略及拓展领域，并在BD方面展现出卓越的能力。在其规划下，基石药业通过“自研+BD”的商业模式，成立三年便成功在港交所上市，让同行叹为观止。
入职恒瑞医药后，江宁军主导恒瑞医药BD业务大调整，聘请拥有在辉瑞、国内biotech、企业咨询方面从业经验的张稣担任Global BD Head。从这两年BD表现看，恒瑞医药BD能力得到显著增强。
在江宁军进入之前的2015-2022年，恒瑞医药总共只进行了6笔BD交易，其中三笔交易还都是与韩国公司就韩国单一市场达成的交易，交易总金额都在1亿美元上下；而在江宁军加入之后，仅2023年恒瑞就完成了5笔BD交易，合作方不乏默克这样的老牌MNC。
图：恒瑞医药2023年BD交易一览，来源：锦缎研究院
一直以来，恒瑞医药都是传统制药公司的典型代表，技术能力有余，战略眼光不足。BD不仅需要有全球化的视野，还需要在全球BD圈里有熟人，土生土长的恒瑞医药需要有江宁军、张稣这样的国际化人才，他们的加入也预示着恒瑞医药发展战略全面转身，开始拥抱BD。
未来的恒瑞医药，极有可能在Licence out上加速。
毕竟截至2023年，恒瑞医药拥有91个临床阶段以上管线，其中大部分都是自主研发。恒瑞医药的BD团队一方面需要挖掘其中高价值管线卖出好价钱，另一方面也要通过抛售一些边缘管线来聚焦核心管线。
当然，BD除了Licence out，还有Licence in。
在恒瑞医药已上市的16款创新药中，就有2款是通过授权引进，包括从璎黎药业引进的PI3Kδ抑制剂林普利塞，以及从美国Mycovia公司引进的新型口服唑类抗真菌药物奥特康唑。
此外，在眼科领域，恒瑞医药从Novaliq公司引进两款治疗干眼的药物，SHR8058（全氟己基辛烷滴眼液）和SHR8028（环孢素滴眼液），获得其在中国的临床开发、生产和市场销售的独家权利。其中，SHR8058滴眼液于2023年5月获得FDA批准上市。
宏观而论，恒瑞医药拥有上百个研发管线，Licence in的需求并不迫切，只要把自研项目变现，就足以重回荣光。但从提升研发创新能力的角度，如果国外有适合的先进创新药品和技术，也是值得引进的。
04
结语
“创新药+国际化”将是未来恒瑞医药发展的核心主线。
在国内市场，恒瑞医药拥有基本盘，并且这部分价值已经在股价中有所兑现。恒瑞医药最大的变数还是在于“创新”与“出海”方面能否超预期，如果这部分价值能够在江宁军的指引下全面绽放，那么恒瑞医药获将进入新的成长周期。
无论是GLP-1的BD交易，还是“双艾”组合出海，实则都是恒瑞医药转型发展过程中的重要标杆，它不仅会影响公司的业绩，更将起到示范作用，甚至会影响恒瑞医药后续远期BD交易的预期。
一言以蔽之，恒瑞医药的未来在于“创新药+国际化”，在这个过程中江宁军的发挥将起到决定性的作用，出海成绩单或将成为市场后续关注的焦点。
