《自然》新研究发现紫外线可诱导罕见白血病发生

紫外线会成为一种罕见急性白血病的推手。

当地时间6月7日，《自然》（Nature）杂志在线刊登的一项研究显示，原始浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）起源于骨髓中的克隆（癌前）造血前体，紫外线辐射会诱导BPDCN癌前细胞的进化，进而导致BPDCN的发生。

该研究由美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）加布里埃尔·格里芬（Gabriel K. Griffin）等人，以及丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）、布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）等研究机构的研究人员共同完成。

原始浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种罕见的急性白血病形式，常以皮肤受损为首发症状，可呈现挫伤样，部分形成溃疡，随病情进展可累及骨髓、淋巴结、其他软组织、中枢神经系统等。

BPDCN于1994年被首次报道，迄今为止全球共有200多例报道，国内尚无流行病学数据。该疾病诊断时间较长，但进展迅速，且预后不良。有研究显示，BPDCN症状出现至诊断的中位时间为6个月，最长可达1.5年，复发后常出现耐药，患者中位生存期为12-16个月。目前，BPDCN的发病机制不详。

BPDCN起源于骨髓中的造血克隆前体

由一个祖先细胞产生的细胞群称为克隆，科学家们已经发现，携带突变的细胞克隆的生长（扩增）在正常组织中很普遍，这被称为“体细胞镶嵌”。大多数克隆不会进展为恶性疾病，但少数细胞会发生额外的改变，在局部组织环境中获得增殖或存活的优势。

BPDCN常与潜在的克隆性造血相关，克隆性造血是指造血干细胞分化为各系成熟细胞的过程，这些成熟血细胞通常会发生遗传学异常。一般认为，从克隆性造血到白血病的转变发生在骨髓中，此时特定基因可能会进一步突变，导致肿瘤抑制基因的缺陷或产生增加恶性细胞存活率的突变组合。癌症疗法、烟草烟雾等外在因素可能会促进携带特定突变的克隆的生长。

为确定骨髓中癌前克隆与BPDCN之间的关系，格里芬团队招募了16名BPDCN患者，包括9名没有骨髓受累的患者，7名皮肤和骨髓同时受累的患者，并使用全基因组测序、单细胞RNA测序和单细胞DNA测序等一系列基因组学方法对他们的疾病进展过程进行了分析。

对骨髓受累样本的靶向测序显示，16名患者中有15名存在致病突变，这些突变涉及TET2（11名患者），ASXL1（9名患者）和RNA剪接因子（9名患者）。进一步分析显示，骨髓是BPDCN癌前克隆的来源。此外他们还发现，近70%的BPDCN病例存在TET2突变，大约10%的BPDCN病例存在IDH2热点突变。这表明TET2失活在BPDCN发展过程中的独特作用。

格里芬团队的系统发育分析表明，BPDCN起源于骨髓中克隆扩增的祖细胞，整合的单细胞RNA测序和基因分型分析验证了这一点。他们还发现，在骨髓受累的样本中，免疫细胞的分化倾向于产生浆细胞样树突状细胞（pDC）。随后格里芬团队提出了一种模型，克隆（癌前）造血前体产生一系列分化血细胞群，包括pDC，这些pDC细胞在转化为恶性BPDCN的过程中发生了额外的突变。

为验证该模型，格里芬团队分析了来自健康供体和BPDCN患者骨髓样本的pDC突变。单细胞转录和突变分析表明，骨髓受累的样本具有更显著的BPDCN特征以及突变负担。相比之下，在没有骨髓受累的样本中，pDC突变负担较低。

紫外线促进癌前pDC生长

接着，格里芬团队评估了癌症体细胞突变目录（COSMIC）中定义的30个突变特征的基因组测序数据（WES和WGS），发现7名BPDCN患者中有4名具有显著的紫外线辐射相关特征，他们还在另外21个BPDCN样本中检测到10个具有紫外线特征的样本。

进一步分析发现，BPDCN最先发生在那些经常被晒的部位，如头顶，并且这些肿瘤带有因紫外线辐射诱发产生的新突变。紫外线诱导的损伤先于恶性转化，皮肤中的癌前pDC或pDC样细胞在许多情况下是BPDCN的“前身”。在皮肤中发生恶性转化的BPDCN细胞可以扩散到其他部位，包括以前未受累的骨髓，并可能导致皮肤癌复发。

不过，紫外线诱导的DNA损伤并没有直接导致与BPDCN相关的突变，而是促进癌前pDC的生长。通过在实验室中培养癌细胞，格里芬团队将分化细胞暴露于紫外线辐射下，观察到细胞死亡随着紫外线剂量增加而增加。携带TET2突变的pDC细胞比正常pDC细胞更能抵抗紫外线诱导的细胞死亡，这表明TET2在暴露于紫外线的pDC中具有肿瘤抑制作用。

紫外线促进BPDCN癌前细胞发展为BPDCN的模型示意图 图片来源：格里芬团队论文

格里芬团队认为，其研究证据表明，BPDCN中TET2失活、皮肤定位和紫外线相关突变之间存在很强的关联，至少部分解释了为什么TET2通路中的突变与BPDCN相关。

“未来的研究领域包括确定TET2如何影响DNA损伤反应，以及紫外线突变是否会产生可能对免疫疗法敏感的新抗原。”格里芬团队在论文中写道。

他们还表示，虽然BPDCN是一种相对罕见的疾病，但研究血液系统癌前细胞如何受紫外线影响而发生早期演变的模型，或许也适用于一些其他类型的白血病。

《自然》杂志同日发布的一篇评论文章评价道：“作者的发现证明了组织特异性环境如何驱动癌前克隆的进化，形成一种可以影响局部（如皮肤），并扩散到其他（骨髓）部位的癌症。随着体细胞镶嵌普遍性的证据越来越多，有必要进一步研究遗传突变、体细胞嵌合体、塑造细胞存活的因素之间的相互作用，以及正如格里芬等人所强调的那样，器官特异性突变在克隆细胞谱系引起的疾病进化中的作用。”