免疫系统和癌细胞之间如何拉锯、较量

书封图。《战斗细胞：人体免疫系统奇妙之旅》，理想国｜海南出版社2022年9月版，[德]菲利普·德特玛（Philipp Dettmer） 著，李超群 译。

对许多人来说，癌症很可能是最可怕的疾病。甚至提到这个词，都会唤起一些人的恐惧。它是身体对你最大的背叛：你自己的细胞，决心不再做你身体的一部分。

简而言之，癌症就是某些部位的细胞开始不受控制地生长和增殖。癌症可以分成两种，一种发生于肺、肌肉、大脑、骨骼或性器官等实质性器官当中，形成肿瘤。你可以把它们想象成——细胞形成了一个独立的村落，并且进一步扩张，发展成了身体大陆上的一个大都市。

顾名思义，“肿瘤”本来只是说“肿”；就像身体各部位也会肿一样，肿瘤也不一定会要命。

有所谓的“良性肿瘤”，它和癌症这个糊涂近亲颇有相似之处。二者的主要区别在于，良性肿瘤不会像癌细胞一样侵犯其他的组织和器官，而是基本局限在某个部位，形成一个瘤子。此类肿瘤的预后都很好，通常只需观察即可，不用切除甚至不用治疗。但有时候良性肿瘤也可能危及生命，比如长得太大，压迫大脑等器官，或是影响血管、神经等重要系统。这时，医生一般会尽量在不损伤周围组织的情况下切除肿瘤。是的，长肿瘤确实很倒霉，不过如果一定要长的话，就长良性肿瘤好了。

和长成肿瘤的实体癌不同，还有非实体癌，它们往往起源于骨髓，会影响血液、骨髓、淋巴液、淋巴系统这些“液体”部分。此时，患者的血管系统、淋巴系统这些高速路上，会挤满大量无用的癌细胞，从而不堪重负（非实体癌也是由癌细胞构成的，自身并非液态）。这类癌症往往被统称为“白血病”，或者“血癌”。

基本上，所有的组织和细胞都有可能癌变。既然人体是由许多种不同的细胞构成，所以癌症不是一种，而是有几百种。每种癌症都不一样，各有其危害性。有些癌症进展缓慢，可以有效治疗，有些则来势汹汹，恶性程度很高。在世的人中，有近1/4会在一生中患癌，1/6的人会死于癌症。所以基本上，每个人早晚都会认识某个癌症患者。

尽管癌症会严重伤害身体，癌细胞却并非十恶不赦。它们并不想要伤害你。实际上它们什么都不想要。就像我们讲过的，细胞就是受程序控制的蛋白质机器人儿，只是会不幸地损坏、堕落。

或者不是细胞的问题，而是程序出了错。我们长话短说：DNA 携带着生命的编码，含有蛋白质和细胞构件的合成指令。这些指令会从DNA 中被复制、转录进蛋白质合成工厂“核糖体”，在这里形成蛋白质。不同蛋白质有不同的数量和生产周期，这使得细胞可以行使一系列功能，如维持细胞自身代谢、对刺激做出反应及其他一些行为。

这个过程对生命非常关键，一旦遗传编码受损，会引起连锁反应。比如蛋白合成得不正确，合成得太多或太少，等等，都会影响细胞的表现。DNA的这些改变叫“突变”——尽管这个词容易引起联想，但指的基本就是遗传编码有少许变动。人体的DNA每时每刻都在受损和改变，平均每个细胞的遗传编码每天都会受几万次损伤，也就是说，一个人每天都会承受总共数亿亿次的微小突变。这听起来吓人，实际上倒也还好，因为几乎所有突变都会很快被修复，或者并不构成问题。因此大部分累积的突变不会造成什么后果。

但这些损伤，还是会随着生命的进展和细胞的增殖而慢慢累积起来。还记得上学的时候，老师发的那些复印效果很差的习题纸吗？字迹的边缘都有点糊了。要是把复印件的复印件拿去复印会怎么样？一遍遍地印，一年年甚至几十年地印。也许某天有根头发落在了复印机上，或者文档边角磨损了，这些错误都会成为新复印件的一部分，并且留在后续所有的复印件上。

此类细胞损伤就发生在基本生命过程中，在细胞的分裂和维持人体运转的过程中，没有任何特殊的原因、理由，就是概率和坏运气。许多生活方式会损伤基因编码，增加患癌风险，如抽烟、喝酒、肥胖、接触石棉等致癌物，或只是不涂防晒霜在烈日下暴晒等等。

总的来说，患癌的最简单办法就是活得足够久。从统计上讲，一个人不可能一辈子毫无癌变，哪怕最后他并非死于癌症。

细胞要发展成癌症，必须发生适当的突变，使得联合抑制癌症的三种不同机制都失效。

第一种关键突变发生在“癌基因”中，这种基因监控着癌细胞的生长和增殖。比如，当你处在胚胎期，还只是一小团细胞时，有些癌基因的表达就非常活跃。一颗受精卵要在短短几个月之内变成万亿级的细胞，就必须要快速地分裂和生长，最终发育成一个小小人体。当胚胎发育充分，足以形成小人儿后，这些能引起快速增殖的基因就会关闭。几年或几十年后，当某个突变重新开启了这些癌基因时，“堕落”的细胞就会开始快速分裂增殖，就像受精卵在子宫内变成人体那样。所以第一个突变就是：快速增长。

第二种关键的突变要发生在修复遗传编码损伤的基因上，这种基因被恰当地叫作“肿瘤抑制基因”。这种基因能提供保护和控制机制，不停地扫描DNA，看有没有异常和复制错误，一旦发现，马上修正。如果此类基因恶变或出现故障，细胞基本就失去了自我修复的能力。

不过只有这两种突变还不够。

细胞在自身遗传编码严重受损、可能癌变时，往往会有所察觉。要是发现及时，它们就会启动自毁程序，自行了断。所以第三组必须“堕落”的，是能让细胞通过凋亡而有序自毁的基因。我们已经讲了好几次“凋亡”，大部分细胞都是这样死去的。它是细胞持续的自我再循环过程，可以避免细胞长期下来累积太多错误。

一旦细胞失去适时自毁的能力，无法修复遗传编码中自然累积下的错误，并且开始无限制地生长，它们就会癌变并产生威胁。当然我们对这个过程是有所简化的。三套机制中的某一个突变是不够引起癌变的，必须要三套机制中的多个基因都发生了恶变。但这只是癌症发病的基本原理。

某种意义上，一旦这些损伤累积起来，某个细胞变成了癌细胞，它就变成了别的东西。一种既古老又陌生的东西。几十亿年前，演化把细胞打造得可以自我优化，能在恶劣的环境中存活并茁壮成长。它们互相争夺空间和资源，直到涌现出了一种激动人心的全新生命形式：合作。这种合作使细胞的分工和特化成为可能，细胞们作为一个整体变得更为成功。但合作也需要牺牲。一个多细胞的有机体要生存，集体的团结和利益比单个细胞的存活更重要。

癌细胞逆转了这个过程，它不再是这个集体的一部分，而是某种意义上又变回了个体。原则上，这样也没问题。少数细胞自行其是，身体是能应付的，甚至可以和它们和谐共处。问题是，癌细胞往往贪得无厌，会不断地分裂再分裂，直到再变成一团集体，宛如身体里的一个新生物。它既是你的一部分，又完全不是你。它夺走你的身体所必需的营养，破坏原本从属的器官，抢夺你的生存空间。

你或许觉得，演化早就该让这种恶变绝迹，但因为人一般是过了生育年龄才得癌症，所以发展、优化对抗癌症的机制，没有什么演化上的好处。2017年，死于癌症的人当中，只有12% 年龄在50岁以下。所以你要是幸运地活到了老年，体内基本上会有一定量的癌细胞，只是可能在这些癌细胞有机会大发展以前，你已经因其他情况而死了。

因为癌症是持续的风险和既有的生存威胁，所以一般而言，人体——或者更准确地说，免疫系统——其实很擅长对付它。几乎可以肯定，就在你读本书这最后几章的时候，你的免疫细胞就干掉了体内某处的一批癌细胞。

在你的一生中，有些癌细胞可能长成小肿瘤，但最后会被免疫系统清除。说不定当下就在发生这样的事，只是你毫不知情。所以你可以放心，体内长出来的癌细胞，绝大部分都会在不知不觉中被消灭掉。

这固然很好，但我们关心的不是99.99%的正常情况，而是那0.01%的可能：免疫系统落败，新生癌细胞长成了威胁生命的真正肿瘤。

让我们来了解一下“肿瘤免疫编辑”，免疫系统和癌细胞之间的拉锯、较量。总的说来，它分为下面几个阶段：

1.免疫清除阶段

现在恭喜你，你身体里有了真正的癌细胞。它不能再监控并修复自身的遗传编码，也不再能自毁，已经失去约束，开始快速增殖，每复制一代就发生更多的突变。情况不妙，但也不糟。

在几周之中，这个癌细胞疯狂地自我克隆，先是生成了几千继而几万个拷贝，形成一块儿微微小的癌组织。这番快速生长需要大量的养分，所以这颗迷你肿瘤开始偷取身体的营养，方法是指挥生成专为自己供血的血管。于是，癌细胞的自私行为就对身体造成了损害，周围的健康体细胞因为缺乏营养开始死去。

不过我们前面讲过，普通细胞的非正常死亡会引来关注，它会引发炎症，让免疫系统高度警觉。

为了说明这个过程，我们可以设想一副场景：假设有一群布鲁克林的居民不想再当纽约人，要在原来的地方成立一个名叫“肿瘤城”（这名字挺含蓄吧哈哈）的新定居点。

肿瘤城的市议会雄心勃勃，要打造一个惊艳的城镇中心，于是订购了大量的钢筋、水泥、预制板、石膏板等建材，就在布鲁克林的原址开始兴建新的公寓楼、便利店和工商业。当然了，这些楼宇、建筑都不是按照规范来修建的——它们缺乏规划、质量很差、歪歪扭扭、边缘毛糙，不但丑陋不堪，而且颇有安全隐患。修建过程也全无逻辑可言，楼就修在道路中间，耸立在休闲空地和现有设施之上。为连接新建筑，原有街区或是要拆除，或是要叠床架屋，好为新公路让道，把纽约的车流人流引来肿瘤城。许多布鲁克林的老居民就被困在了里面。老奶奶们的家被墙体围住，无法出门买吃的，开始挨饿。

情况持续了一段时间，直到有一天，因为有大量投诉说老奶奶的尸体发出了恶臭，于是纽约市房屋检查员和警察赶来调查施工人员。

我们把这番景象带回人体内部。癌组织的疯狂生长带来的骚乱引起了免疫细胞的注意，其中的第一批，即巨噬细胞和自然杀伤细胞，会赶到肿瘤所在部位并发起进攻：它们想看看到底发生了什么。癌细胞的一项标志就是，它们会展现出“异常”迹象，比如细胞膜上没有展示窗，或者只有很多应激分子。这样的话，自然杀伤细胞会马上开始工作，杀死癌细胞，释放细胞因子，引发更广泛的炎症，而巨噬细胞则开始清理尸体。

自然杀伤细胞释放的信号也让树突状细胞意识到了危险的存在，后者也被激活为紧急状态。它们采集死亡癌细胞的样本，激活淋巴结中的辅助性T细胞和杀伤性T细胞。你大概会纳闷，既然癌细胞是身体的一部分，适应性免疫系统怎么会有针对癌细胞的武器呢？

就像我们前面说过的，癌细胞总会有一些特定的基因恶变，从而导致蛋白质的异常。一些适应性免疫细胞有能与这些蛋白结合的受体。不过等适应性免疫细胞赶到时，肿瘤反正已经发展成了几十万个细胞，但事情即将出现转机。T细胞开始抑制新生血管的生长，彻底饿死了许多癌细胞，或者至少让肿瘤极难继续生长。这就好比房屋检查员在肿瘤城设立路障，阻止人流和资源进入这座违建的新城。

杀伤性T细胞会扫描肿瘤细胞的展示窗，一旦找到不该出现的异常蛋白质，就会命令细胞自毁。自然杀伤细胞会杀死那些隐藏了MHC分子窗口的癌细胞。癌细胞无处躲藏，也无法从血液中获取新鲜的养分，肿瘤于是开始塌缩。数十万癌细胞死亡，尸横遍野。癌细胞的残骸会被巨噬细胞清理、吞食。就像纽约市下令拆除违规建筑那样，免疫系统也会碾碎不该长的肿瘤——除非发生了一些意外。

2.平衡阶段

眼看战斗即将结束，但自然选择机制阻碍了免疫细胞大获全胜。免疫系统一开始的反应非常有效。免疫细胞杀死了那些好心公示自己情况很不妙的癌细胞——细胞就是这样设计的，它们要能在自己坏掉的时候报信，这其实是细胞还没有完全堕落的表现。通常情况下，这样就够了，肿瘤会被清除掉。

不过，要是事态进展不顺利，癌细胞就有机会进一步恶变，有点儿像我们前面讲过的病毒。随着癌细胞快速疯狂的增殖，其遗传编码有更多的机会出现新错误，而它们的自我修复机制又早已损坏。

癌细胞活得越久，增殖越多，获得新突变的机会就越大，这些突变能让它们更善于躲藏，不被免疫系统发现。演化就是这样，免疫系统尽力摧毁癌组织，同时就是在选择生存能力最强的癌细胞。最后，几十万甚至几百万癌细胞死了，但仍有一个癌细胞活了下来，而且找到了有效反击的办法。

比如癌细胞要保护自己不被免疫系统攻击，有一个巧妙又恐怖的方法：干扰杀伤性T细胞和自然杀伤细胞上的“抑制受体”。顾名思义，这种受体会“抑制”免疫细胞的杀戮。它们就像某种关停按钮，可以在杀手细胞攻击并杀死细胞前令其失活——从原理上说，这可是个好主意。我们一再提到，免疫系统威力很大，必须有阻止其反应过激的机制，因此抑制受体在免疫系统的复杂配合中有重要作用。很不幸，癌细胞可以发生某种突变，让杀手细胞失活。

现在能抑制免疫系统的癌细胞出现了。于是，新的肿瘤开始生长，再次生成了成千上万个不断变异、突变的新癌细胞。

3.逃逸阶段

经免疫系统锤炼而成的新癌细胞，才是最终引起大问题的罪魁祸首。它们竟然对免疫系统有了免疫力！它们不会表现出内里的异常，不会释放太多引起身体警觉的信号，就安静地藏在众目睽睽之下。它们释放恶意信号，主动关闭了免疫系统。它们还会越长越大。随着肿瘤的增长，它又开始造成健康组织的死亡，并再次引起注意——但这一回它可不好对付了。现在就到了肿瘤免疫编辑的第三个阶段：逃逸。

癌细胞开始打造自己的世界，形成“肿瘤微环境”。

还是用布鲁克林的肿瘤城来打比方的话，我们会发现，这次情况已经大不相同。市议会重建了肿瘤城，而且这一次它们还伪造了所有的许可文件，骗过了房屋检查员。检查员不再能下令拆毁不断扩张的肿瘤城，于是它开始缓慢地接管原来的城市。癌细胞们竖起了新的路障，让检查员无法进入这些快速扩张的非法定居点，来检查伪造文件的真伪。可以说，它们建起了免疫细胞难以穿越的边境地带。

如果这一切都实现了，癌症就基本上成功驯服了免疫系统并取得了胜利。免疫系统的攻击方式悉数关停，唯有癌细胞肆无忌惮地生长。如果不做治疗，最终这些优化后的新癌细胞会变得有“转移性”，即想去探索天下，扩散进其他的组织和器官，继续生长。一旦转移到肺、大脑或肝脏这些重要器官，身体这台精密又复杂的机器就会开始崩坏。

就好比每天往汽车发动机里加装一些没用的零件，车是还可以跑一段时间，但总有一天发动机会无法启动。癌症最后就是这样取人性命的。肿瘤侵占大量空间、窃取大量营养，让你真正的身体再无正常运转的余地，受累器官只得关停。简而言之，癌症就是这样打败了免疫系统。不过，正如我们在本书最后一章要讨论的，免疫系统或许也正是战胜癌症或减轻其恶性程度的关键。