艾滋病疫苗离我们还有多远?
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艾滋病疫苗离我们还有多远?

·深圳市第三人民医院院长卢洪洲认为,自从新冠的mRNA疫苗大获成功后,科学家正在如火如荼地将这一策略用于HIV新型疫苗的研发,目前已有几种针对HIV的mRNA疫苗已经在小鼠和非灵长类动物模型中看到了很好的免疫效果,但未来mRNA疫苗成功的关键仍然是基于包膜蛋白能诱导广谱中和抗体及覆盖广谱潜在T细胞表位的抗原的设计。

艾滋病(AIDS),全称是获得性免疫缺陷综合征,这是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的、危害性极大的传染病。HIV病毒可以攻击并严重破坏人体免疫系统,因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而发生二次感染或罹患肿瘤等其他疾病,这也使得艾滋病患者的死亡率极高。

2022年7月27日,联合国艾滋病规划署发布《2022全球艾滋病防治进展报告:危急关头》称,2021年,艾滋病大流行导致平均每分钟1人死亡。尽管拥有有效的治疗方法以及机会性感染的预防、检测和治疗工具,2021年仍有65万人死于艾滋病相关疾病,约有150万艾滋病病毒新发感染——比全球目标要多出100万例。

根据中国疾病预防控制中心数据,截至2020年底,中国HIV现存感染者100万左右,年发病率呈上升趋势。

面对全球庞大的患病群体,艾滋病治疗却一直未取得重大突破。用于治疗HIV感染的药物只能控制病毒复制,不能彻底清除病毒。因此,研制安全、有效的疫苗是控制HIV传播的重要手段之一。艾滋病易感人群通过接种艾滋病疫苗,发生免疫反应,从而产生对疾病的特异抵抗力,提高免疫水平,达到预防和治疗HIV的目的。

上海市疾病预防控制中心的微信公众号“上海疾控”,在2021年7月7日发布的《30多年屡败屡战,这次能不能看到艾滋病疫苗的曙光》一文中,历数艾滋病疫苗研发的难点。澎湃科技记者查阅多篇专业文章后,得以总结当前HIV疫苗研发面临的四大困境:

1. 艾滋病病毒在逆转录过程中错误率太高,致使艾滋病病毒经常发生变异,HIV可以不断演变成不同的毒株以逃避免疫系统。因此,国际艾滋病疫苗倡议协会(IAVI)副主席达格纳·劳弗(Dagna Laufer)表示:“HIV给疫苗研发带来的挑战在于:它几乎可以说不是一种病毒,而是数百万种不同的病毒。”

2. 目前的研究尚未完全明确什么样的细胞免疫和/或体液免疫能够对HIV感染提供有效的免疫保护,并控制HIV感染后的疾病进展。

3. 艾滋病病毒只能感染人类,不能感染其他物种并引起发病(少数种类的猩猩可以被感染但并不发病),因此缺乏能够完全模拟人体感染HIV病理反应及疾病进展的动物模型。

4. 疫苗研发缺乏资金。自2010年以来,艾滋病疫苗研发的资金支持有所减少,这让大多数药企“心有余而力不足”。

关于HIV疫苗研发,澎湃科技采访了深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授。卢洪洲也是世界卫生组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任,国家疾病预防控制专家委员会委员,国家卫建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病质量控制中心专家。

卢洪洲首先简单科普了“疫苗”本身。他说:“大众普遍认为,疫苗只有预防作用。其实随着免疫学和基础医学的发展,疫苗也可以治疗一些难治性疾病。疫苗主要分为两类:预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于疾病预防,就是将病原微生物及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法,制成用于预防疾病的自动免疫制剂。而治疗性疫苗是在已感染病原微生物,或已患有某些疾病的机体中,通过诱导特异性免疫应答,治疗或防止疾病恶化。”

卢洪洲表示,为了加快HIV疫苗研发速度,全球多学科通力合作,在疫苗的研发管线中,各期临床试验重叠进行,大大缩短了研发时间,也为其它疫苗研发提供了极好的范例。全球新冠疫苗研发之所以快速是因为这种新发疾病危害的严峻性和紧迫性,而艾滋病毒在复制过程中突变重组率高、全球范围内基因变异大亚型多,同时由于对保护性免疫因素的了解不全面、缺乏合适的动物模型,且医药企业投资过少,因此艾滋病疫苗研发面临较大挑战。“尽管艾滋病疫苗研发屡屡失败受挫,各国科学家却从未放弃,目前全球包括中国在内的多个研发队伍采用不同的技术平台,在不同临床试验阶段推进着艾滋病疫苗研发进程,希望在不久的将来能够取得突破。”

卢洪洲每天都在关注全球艾滋病疫苗的研究进展,他认为,虽然研发屡遭挫折,目前在艾滋病疫苗研发领域还是成功开发了多种技术平台,有些已经在开展I/II期临床试验。目前的疫苗研发策略主要包括基础-加强免疫策略以增强诱导基于RV144的保护性免疫反应,联合马赛克抗原设计,新型病毒载体疫苗,诱导广谱中和抗体产生的抗原设计,新的核酸疫苗(如mRNA疫苗)及提高免疫原性的强效佐剂的应用等,研究整体呈现多样化特点,未来将有可能联合采用两种或以上策略提升免疫效果。

HIV疫苗研发经过

事实上,人类曾有过几次快要点燃HIV疫苗研发的火种。

2022年9月,来自美国拉霍亚免疫学研究所的Shane Crotty研究团队发现,对恒河猴进行长期缓慢递送HIV的Env蛋白免疫致敏,可以使得生发中心B细胞(BGC)持续至少6个月,并且在第10周时,BGC数目可以达到传统免疫方式的186倍。这说明这种长期缓慢递送的免疫策略或许可以促进人们对于快速突变病毒(如HIV和COVID-19)疫苗的研发。

2020年2月,美国国立卫生研究院(NIH)宣布,由法国生物制药公司赛诺菲和英国制药公司葛兰素史克(GSK)联合研发的艾滋病疫苗宣布失败,该疫苗一度被认为是最有希望的艾滋病疫苗,被美国医药新闻网Fierce Pharma评为2020年全球十大临床试验失败案例之首。

据了解,在过去30年里,HIV疫苗研发经历了三个主要阶段:诱发体液免疫的疫苗;诱发T细胞免疫的疫苗;同时诱发抗体和细胞免疫的疫苗。

在第一阶段,研究人员依据传统的疫苗研发策略,诱发出针对艾滋病病毒的中和抗体,没有考虑细胞免疫作用,以美国药企Vaxgen公司的AIDSVAXB/B和AIDSVAXB/E为代表,其Ⅲ期临床试验的失败提示,只有抗体免疫不能对HIV感染提供足够的免疫保护。

第二阶段,疫苗开发以激发T细胞(T淋巴细胞)免疫反应为主要目标,以美国默克公司和美国NIH的MRKAd5HIV为代表,Ⅲ期临床试验表明该疫苗不仅不能对HIV感染产生有效的免疫保护,还有增加HIV感染几率的风险,因此只有T细胞免疫也不能提供有效的免疫保护。

第三阶段,疫苗开发以同时激发体液免疫和细胞免疫为目标,以美国Vaxgen公司AIDSVAXB/E和法国Aventis Pasteur公司的痘病毒载体疫苗联合组成的新型联合疫苗(RV144)疫苗为代表。2009年9月,美国军方和泰国合作研制的(RV144),可使人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%,这是人类历史上第一次在人体中证明研发有效的艾滋病疫苗的可行性,这次试验让人们看到了研发有效艾滋病疫苗的曙光。

因此,目前对于艾滋病疫苗的研发着重于平衡体液和细胞免疫反应,DNA疫苗、活载体疫苗、多价蛋白疫苗全面发展,各类疫苗的联合免疫(prime/boost)策略成为艾滋病疫苗发展的主流方向。

mRNA艾滋病疫苗会是新曙光吗?

mRNA是一种天然存在的分子,带有人类细胞的“蓝图”,可以产生靶标蛋白或免疫原,激活体内免疫反应,以对抗各种病原体。而mRNA疫苗是继灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗。其基本原理是通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA导入体内,在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应,从而使机体获得免疫保护。因为其利用的是病毒基因序列而非病毒本身,所以mRNA疫苗不带有病毒成分,没有感染风险。

据上述“上海疾控”微信公众号文章所述,由于其特殊的作用机制,相较于传统疫苗,mRNA疫苗存在多种优势。首先在安全性上,mRNA并不会感染或者整合进基因组,因此不会带来感染或突变的风险。其次在有效性和便捷性上,有多种修饰方式能够使mRNA更加稳定,同时合成特定抗原蛋白的效率更高,可更有效地刺激免疫系统产生对特定抗原表位的免疫应答,从而产生对相应病原体的免疫反应。同时,传统疫苗一般需在活细胞内培养相应病原体,周期较长;而人工合成的mRNA疫苗生产速度快、成本低,可以在短时间内大量生产。

2022年1月,美国Moderna公司和国际艾滋病疫苗行动组织(IAVI)宣布,已经开始了mRNA艾滋病疫苗的人体试验。这项1期临床试验正在对56名HIV阴性健康成年人进行安全性和免疫原性测试。这款实验性mRNA疫苗的目标是刺激特定B淋巴细胞产生广泛中和抗体(bnAbs),它们可以附着在HIV病毒颗粒表面的刺突蛋白上,并让重要但难以进入的区域失效,这些区域在不同HIV病毒株之间变化不大,因此可以对抗当前流行的多种HIV变体。

这是艾滋病疫苗领域的一个里程碑式研究,它证明了诱导广泛中和抗体来抗击HIV感染是切实可行的。免疫原的新设计、临床试验和分子B细胞分析将为加速艾滋病毒疫苗的研发提供了新的思路。

目前,Moderna公司有两款mRNA艾滋病疫苗研发管线,此次开始临床I期的是编号为mRNA-1644的管线。另一款则是与国际艾滋病疫苗行动组织(IAVI)和美国国立卫生研究院传染病研究所(NIVID)合作开发。

卢洪洲分析认为,自从新冠的mRNA疫苗大获成功后,科学家正在如火如荼地将这一策略用于HIV新型疫苗的研发,目前已有几种针对HIV的mRNA疫苗已经在小鼠和非灵长类动物模型中看到了很好的免疫效果,但未来mRNA疫苗成功的关键仍然是基于包膜蛋白能诱导广谱中和抗体及覆盖广谱潜在T细胞表位的抗原的设计。

他向澎湃科技提到一项最近发表于《自然·医学》杂志的艾滋病疫苗研发成果——来自牛津大学的一项I/IIa期合作临床试验。该研究表明,当暂停抗病毒治疗后,T细胞治疗性艾滋疫苗或许能抑制艾滋病毒反弹。在该研究的45名参与者中,41人中断治疗,研究参与者接受了几轮疫苗接种,其中,26人接种了疫苗,15人接种了安慰剂,然后中断治疗,在没有艾滋抑制基因的参与者中,8名疫苗接种者能脱离抗病毒治疗,安慰剂组除1人外,所有人都在6个月中断期结束前开始了治疗。该研究组合使用了DNA、MVA、猴腺病毒ChAdOx1载体传递HIVACAT T细胞免疫原(HTI)。“该研究旨在开发一种能诱导保护性T细胞,去针对艾滋脆弱保守区的疫苗,研究还将计划在英国、欧洲、美国和非洲进行试验,希望将来能有更多的成果可以分享。”

至于中国HIV疫苗研发, 卢洪洲介绍,目前深圳市第三人民医院也正在筹划进行艾滋病核酸疫苗的I期临床试验。“在临床前的动物实验研究中我们看到了非常好的免疫效果,我们也非常期待这个疫苗也能诱导人体产生强效的免疫反应,为艾滋病的功能性治愈带来曙光。没有成功说什么都为时尚早,但随着科研团队对HIV病毒的了解更加深入,以及国际交流合作的不断加强,第一支HIV疫苗的诞生也许即将到来。”

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