中国科学家联合攻关毒奥密克戎变异株刺突蛋白

仅在 25 小时之内，美国就有新增新冠确诊 102 万例。这是美国约翰斯·霍普金斯大学 1 月 4 日的统计数据，侧面佐证了编号为 B.1.1.529 的奥米克戎（Omicron）病毒传播之凶猛。

甚至有在美留学生告诉媒体：“纽约现在疫情确实非常的严重，我感觉身边几乎不是密接就是阳性了”“每天朋友圈都是阳阳阳（性），我很不幸也中招了。但我身边得新冠的朋友们都不会很快跟家里说，因为说了家长也只能干着急[1]。”

同时，科学家们对于该病毒的研究，也在紧锣密鼓地进行。日前，中科院上海药物研究所徐华强团队，在一月之内对奥米克戎刺突蛋白、和结合人源受体 ACE2 的高分辨率冷冻电镜结构，进行了加急解析，并联合另外两支团队攻克了奥米克戎刺突蛋白和特异性治疗抗体 JMB2002 的结构。

图 | 徐华强（来源：资料图）

2021 年 12 月 27 日，相关论文以《含 ACE2 和抗微粒子抗体的微粒子棘三聚体的结构：高感染性、免疫和抗体药物发现的机制》（Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody: mechanisms for the high infectivity, immune evasion and antibody drug discovery）为题，发表在 bioRxiv 平台，从项目立题到论文撰文仅耗时 18 天[2]。

图 | 相关论文（来源：bioRxiv）

截止目前，已有 CNBC、FOX 等 59 家媒体对此做了报道。

图 | 外媒报道（来源：资料图）

这并不是徐华强第一次对病毒研究迅速“下手”，早在 2020 年 5 月 1 日，新冠疫情爆发的几月后，徐华强团队就曾在 Science 发表过题为《瑞德西韦抑制 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的结构基础》（Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerasefrom SARS-CoV-2 by remdesivir）[3]。

图 | 相关论文（来源：Science）

奥密克戎刺突蛋白的 RBD 结合受体 ACE2 大约提高近十倍

奥密克戎在刺突蛋白受体结合域（receptor-binding domain，RBD）有一个二聚体结构，据徐华强所知，这个结构在其他毒株中并不存在，因为该结构和奥密克戎本身突变相关。

那么，这一二聚体结构会给奥密克戎的传染性带来哪些影响？他表示：一方面，热动力学实验显示，奥密克戎变异株的 RBD 高度灵活，而且不稳定，使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换。而闭合构象不能与受体 ACE2 相互作用，因此开放构象有效促进了上述相互作用。

（来源：bioRxiv）

另一方面，奥密克戎刺突蛋白三聚体内相邻 RBD 特异的相互作用形成的 RBD 二聚体，可以让奥密克戎刺突蛋白特定的 RBD，持续处于稳定的开放构象，进而让奥密克戎刺突蛋白与受体 ACE2 更容易相互作用，这也从原子水平解释了奥密克戎传染性增强的原因。

实验结果显示，奥密克戎刺突蛋白的 RBD 结合受体 ACE2 相对于野生型有显著的增强，大概提高了近 10 倍。

徐华强说：“我认为它的结合力增强识别是由于 RBD 的不稳定，以及形成的 RBD-RBD 二聚体（Dimer）引起的。”

（来源：bioRxiv）

那么，奥米克戎是否会给疫苗带来一定影响？对此他表示，大部分抗体或疫苗产生的抗体都是针对 RBD 的。而奥密克戎的突变，会使治疗性抗体失效，因为这些突变都在抗体的结合位点上面。

值得注意的是，此次论文中提到的抗体发挥了一种既广谱又特异的作用。对于野生型、阿尔法型和贝塔型等新冠病毒，该广谱抗体都有不错的抑制作用。

同时，广谱抗体也有自己的特异性，它针对的是 RBD-RBD 界面，并非对所有突变株都有效，比如对德尔塔病毒就效果有限。

（来源：bioRxiv）

但是，徐华强仍可通过结构去观察德尔塔病毒的抗性来源，从而相应地设计出响应的有效抗体，来攻克其抗性。

而奥米克戎的特点在于，其病毒刺突蛋白突变竟有 37 处，突变位点数量远远超过其他所有冠病毒变异株。只有获悉该病毒的变异传播机制和感染分子机制，并针对它研发出特异性治疗抗体，才能更好地抗击疫情。

此外从解析结构中，徐华强还观察到了奥米克戎刺突蛋白三聚体内相邻 RBD 之间的特异相互作用，这种作用可导致 RBD 二聚体的形成，借此可让奥米克戎刺突蛋白的特定 RBD 进入开放状态。

（来源：bioRxiv）

该团队据此总结出一条规律，奥米克戎刺突蛋白 RBD 的不稳定性、以及相互之间的作用，让它的蛋白和受体 ACE2 彼此之间更易反应。从原子水平来看，这也是奥米克戎传染性更强的原因之一。

另据悉，该团队解析出来的结构显示，大部分奥米克戎刺突蛋白的突变位点，均存在多个抗原表位，并存在于蛋白表面。从结构角度来看，这刚好解释了奥米克戎能抵抗大部分中和抗体的分子机制。

联合攻克奥米克戎刺突蛋白和特异性治疗抗体 JMB2002 的结构

左手研究，右手应用。紧跟着，徐华强联合同在中科院上海药物所的尹万超团队，以及济民可信研发中心大分子创新研究院邓俗俊博士团队，三只小组联合攻克了奥米克戎刺突蛋白和特异性治疗抗体 JMB2002 的结构。

在该抗体上，合作团队已结束了一期临床试验。生化水平结合实验的结果显示，此次抗体对奥米克戎刺突蛋白的结合力，比野生型抗体高出 4 倍，在抑制奥米克戎上具有较大潜力。

通过解析途径，他们还获得了一种复合物结构，并发现 JMB2002 抗体片段，会以一种新构象结合在 RBD 的受体结合基序的背部，这意味这它是新型作用机制的抗体。再加上生化实验和抗病毒中和实验的结果，这些说明 JMB2002 抗体具备广谱抗新冠病毒的分子机制。

（来源：bioRxiv）

对于研究过程，徐华强说其课题组从 2020 年就开始参与新冠病毒研究。过去一两年，他们始终持续关注研究新冠病毒的结构与机制。奥密克戎出现后，他发现该毒株跟原来的新冠病毒不一样，于是打算对其进行深入研究，并获得两大收获。

徐华强说：“我们课题组在 2020 年就开始参与新冠病毒研究。过去一两年始终持续关注研究新冠病毒的结构与机制。奥密克戎出现之后，我们发现奥密克戎跟原来的新冠病毒不一样，于是计划对其进行深入研究，期间获得了两方面帮助。”

一方面是在奥密克戎刚报道不久，义翘神州就开发出奥密克戎的相关试剂，徐华强从该公司获得了奥密克戎的 S 蛋白和 RBD 蛋白。

另一方面，他有一位此前在美国相识三十多年的老同事，后者给他提供了一种新冠抗体。该抗体可在生化水平上面对奥密克戎进行抑制，在效果上比野生型抗体强四倍左右。

这时，徐华强成立紧急攻关团队，把其他工作都停掉，将电镜与计算机资源都用于支持该方向的研究。从结构解析、生化实验、论文写作，到最后论文上线，大概耗时 18 天左右。

他说：“回想过去两三周，我发现当一件很重要的事发生后，大家会拧成一股绳，把事情尽快做好。我们团队好几个年轻小伙都是几天几夜熬夜赶项目，而这项工作也走在了很多人前面。”

不过他也坦言：“我们在奥密克戎这个蛋白结构研究上面不是第一个，在我们投稿之前已经有相应的两篇工作。但我们的工作是跟他们有差异化的。”

其一，该研究对于 RBD-RBD 的观察，是从未有人报道过的。其二，这也是目前涉及奥密克戎抗体的第一个研究，此次抗体的结合位点跟以前所有的抗新冠病毒的抗体都不一样。

为此，徐华强在论文中把这个新型抗体命名为第五类抗体，区别于此前报道过的前四类抗体。

接下来该团队有两方面计划，在基础科学方面，目前对于这些受体在生化和结构方面的研究非常少，他希望能找到 ACE2 受体之外的更多潜在受体。同时，他也希望了解奥密克戎的跨物种间传播性质：奥密克戎对人类这一物种来说是否有特异性？会不会传染给猫狗等宠物或者是一些野生动物比如老鼠？对整个病毒未来的进化会不会有很大的影响？

针对这些问题，他希望能从分子生化水平上提供一些见解。举例来说，如果奥密克戎对狗或者猫的 ACE 受体有很大的结合力。那么，从生化分子基础上，奥密克戎也会影响到宠物上面。那这样的话，对防控的要求就更高。

在应用方面徐华强希望从结构角度提供对于未来疫苗设计的启发，并将探索是否能设计出更广谱的疫苗。

据介绍，徐华强是福建人，20 世纪 80 年代本硕毕业于清华大学，后在美国德州西南医学中心获得博士学位，继而在 MIT 做博后研究。此后，他历任葛兰素威康研究所和美国葛兰素史克任研究员、美国 Van Andel 研究所结构科学实验室主任、美国 Van Andel 研究所结构科学实验室杰出教授和药物研发中心主任等职位。

2010 年 7 月，回国并加入中科院上海药物研究所并创建药物靶结构与功能中心，2019 年 9 月 1 号辞去国外工作全职回国。

一开始他在美国和中国之间两边跑，在中国待半年，在美国待半年，前期在中科院上海药物所成立了一个药物靶标结构与功能中心并担任创始主任，此外还参与成立了中科院受体结构与功能重点实验室。

回国十多年，他和团队累积了不少成果，2022 年其实验室有三个小分子药物都获得了中国和美国的药监局的批准，并已进入人体临床一期实验。