科学家绘制出小鼠大脑图谱 为人脑图绘制铺路

人类大脑的电路包含1000多亿个神经元，每个神经元通过成千上万的突触连接跟其他神经元相连进而形成了一个三磅重的器官，其复杂性远远超过其无数部分的总和。然而近年来，成像、测序和计算技术的变革性进展为真正以分子和细胞成分的分辨率绘制人脑图提供了可能。

虽然这一最终目标仍有待实现，但研究人员已经稳步推进了一项规模较小但同样重要的工作：绘制小鼠大脑图谱。

在《自然》的一个特刊中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员跟全美各地的同事一起在论文集中描述了他们的进展。其中两篇由加州大学圣地亚哥分校的科学家担任高级作者的论文，其进一步完善了小鼠大脑关键区域内的细胞组织，更关键的是，完善了为这些脑细胞提供功能和目的的转录组、表观基因组和调节因素的组织。

表观基因组学中心主任、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所成员Bing Ren博士表示：“为了真正了解大脑的功能并从这些知识中开发新的药物和疗法来改善人类的生活和健康，我们需要看到并量化大脑的结构、组织和功能，直至单细胞水平。”

计算神经DNA动力学实验室主任、加州大学圣地亚哥分校认知科学系副教授Eran A. Mukamel博士对此也表示同意，他说道：“深度和特异性是至关重要的。我们想要一个全面的大脑零件清单，不仅包括神经元的位置和连接，还包括赋予它们专门身份的分子和表观遗传指纹。”

基因调控元素

自2006年以来，国际上一直在努力创建一个小鼠大脑的三维图谱，小鼠大脑约有豌豆那么大，由约800万到1400万个神经元和胶质细胞组成。尽管小鼠大脑不是人类大脑的缩影，但它已被证明是研究许多人类大脑功能、疾病和精神障碍的强大模型，部分原因是负责构建和操作人类和啮齿动物器官的基因有90%是相同的。

据悉，研究论文资深作者Ren、同事和表观基因组学中心的合作者专注于创建小鼠大脑中的基因调控元素图谱。小鼠大脑是进化过程中最年轻的区域，支持高级感官知觉、运动控制和认知功能。

最近对小鼠和人类大脑的调查显示虽然，大脑包含数百种分布在不同区域的神经细胞类型，但转录调控程序--负责每个细胞的独特基因表达模式的方向以及由此产生的身份和功能--仍然未知。

Ren的团队探测了来自成年小鼠大脑45个位置的80多万个细胞核的可接触染色质--染色体的东西，然后利用这些数据绘制了160种不同细胞类型中4918个候选顺式调控DNA元件的状态。顺式调控元素是非编码DNA的区域，调节相邻基因的转录（将一段DNA复制成RNA）。

他们发现，不同类型的神经元位于小鼠大脑的不同区域，其空间分布和功能的特异性跟每个细胞类型内独特的顺式调控DNA元件组相关并可能由其驱动。事实上，由Ren团队确定的一些细胞类型特异性元素被独立证明足以驱动小鼠大脑中特定亚类神经元的报告基因表达。

令人惊讶的是，研究人员绘制的大多数小鼠大脑顺式调控元素在人类基因组中都有同源或类似的序列，可能作为调控元素，因此可以用来注释参与人类脑细胞类型规范的基因调控元素。

Ren表示，这些发现为全面分析包括人类在内的哺乳动物大脑的基因调控程序提供了基础并可协助解释导致人类各种神经系统疾病和性状的非编码风险变异。

转录组和表观基因组元素

每个细胞或细胞群都会产生独特的RNA转录物模式--从DNA转录的RNA链为指导和维持生命的蛋白质传达遗传指令。据估计，每秒钟在哺乳动物细胞内发生数百万个化学反应。这种复杂性再加上描述基因、脂肪、蛋白质、糖和细胞生物学中其他参与者功能的数据集不断增加，使得了解大脑如何组织和运作的努力变得复杂。

Mukamel及其同事汇集了先进的测序技术以专注于小鼠初级运动皮层--一个对运动至关重要的大脑区域。他们生成了50多万个转录组和表观基因组--所有RNA分子和DNA修饰的全面列表，使每个小鼠脑细胞都是独一无二的。

通过利用新的计算和统计模型，他们创建了小鼠初级运动皮层中56种神经细胞类型的多模态图谱以全面描述它们的分子、基因组和解剖学特征。

Mukamel表示，这项研究表明，每个脑细胞都有一个协调的基因表达和表观遗传调控模式，这可以使用不同的测序技术高保真地识别。就像一个人有特征性的笔迹、面部特征、发声模式和个性特征一样，研究人员发现运动皮层中的细胞类型的RNA和DNA特征将每个细胞跟它的邻居区分开来。

Mukamel称，正如我们人类的个性有助于我们社区的力量和多样性一样，大脑回路中独特的基因表达和调控模式支持一个高度多样化的细胞网络，具有专门的作用和相互依赖的功能。

Mukamel表示，通过结合来自数量空前的细胞的表观基因组和转录组数据，这项研究展示了单细胞测序技术全面绘制脑细胞类型的潜力--这一经验将有助于理解人类大脑中更为复杂的电路。