为生命科学基础研究和疾病治疗提供新思路 新型RNA单碱基编辑技术

健康是生命之基，人民对生命规律的好奇和探索使得生命科学成为经久不衰的热门研究领域，随着经济的发展，我国也不断加大对该领域的投资，在各方的努力下，我国的生命科学基础研究取得了许多激动人心的成果。

北京大学魏文胜课题组以长文形式在Nature Biotechnology杂志在线发表了题为“Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs”的研究论文，首次报道了名为LEAPER的新型RNA单碱基编辑技术。

与传统的核酸编辑技术需要向细胞同时递送编辑酶（如Cas蛋白）及向导RNA不同，LEAPER系统仅需要在细胞中表达向导RNA即可招募细胞内源脱氨酶实现靶向目标RNA的编辑。利用该技术，研究人员在一系列疾病相关基因转录本中实现了高效、精准的编辑，并成功修复了来源于Hurler综合征病人的α-L-艾杜糖醛酸酶缺陷细胞。该技术的建立为生命科学基础研究和疾病治疗提供了一种全新的工具。

凤凰网： “新型RNA单碱基编辑技术”是一个什么样的科研成果，能给大家简单形象地描述一下吗？

北京大学生命科学学院教授魏文胜:新型RNA单碱基编辑技术，是通过在细胞中导入一条经过设计的RNA分子，实现对另一条天然存在的RNA序列进行精准修改的新型技术，该技术不需要引入其它的成分，如特定的蛋白酶等，完全依赖于细胞中本来存在的机制。RNA是人类遗传信息的载体之一，如果能够对其进行精准的编辑修改，可以使其编码的蛋白质功能产生相应的改变，从而达到改变生物体形状、修复疾病相关突变等目的。

凤凰网： “新型RNA单碱基编辑技术”的研发经历了几个阶段？请您讲述下在研发过程中几个关键的时间点和比较让人印象深刻的经历或故事？

魏文胜: “新型RNA单碱基编辑技术”的研发是我们持之以恒的结果，中间经历了很多令人难忘和感动的故事，如果没有这些，也就没有今天的成果 。

“新型RNA单碱基编辑技术”的难点在于概念性的突破。以往的基因编辑技术都是需要外源编辑酶的帮助，很难想到利用细胞内源机制也可以实现。我们是在一次RNA编辑实验中，加入了通常会被忽略的实验对照，从而意外发现了只需要转入向导RNA就可以实现靶标RNA的定点编辑的现象，这使我们非常兴奋。剩下的工作就是对该技术的优化和评价，包括效率及安全性等，以及在遗传病病人细胞中进行突变修复的尝试，过程中也遇到一些技术困难，但还是通过努力解决了。

凤凰网： “新型RNA单碱基编辑技术”对于现在大众目前比较关注的疾病如：癌症、感染等重大疾病将起到怎样的作用？跟以往的治疗思路与方法有什么不同与优势？这项研究对于基础研究和临床研究又具有哪些意义呢？

魏文胜:近年来，以CRISPR/Cas9为代表的基因组编辑技术在生物医学等诸多领域产生了深远影响，即利用细菌特有的免疫系统及一种名为Cas9的酶对细胞的目标DNA序列进行修改，进而实现对由基因突变所引起的疾病的有效治疗。虽然这项技术影响深远，但目前存在的一系列问题使其在临床治疗应用中遭遇瓶颈，例如全基因组水平的脱靶效应，由外源蛋白表达引起的机体免疫反应及损伤等。问题的根源之一在于当前的基因编辑技术依赖于外源蛋白的表达。为此，亟须建立新型基因编辑工具，特别是摆脱传统技术依赖于外源蛋白表达的桎梏。

我们建立的“新型RNA单碱基编辑技术”，与传统基因编辑手段比如CRISPR系统需要递送“RNA”与“蛋白酶”的二元系统不同，该技术仅需要在细胞中表达“RNA”即可招募细胞内源脱氨酶实现靶向目标RNA中腺苷的编辑，从而避免了任何由于表达外源效应蛋白而引起的各种潜在问题。由于众多疾病包括遗传病，癌症等可以通过这一转换进行修正，该技术在疾病治疗中显示出可观的潜能，并且具有高精度、易于递送、长时效、高安全性等多种优点。同时，该技术也可能衍生出多种延展型技术，从而为生物医学研究提供新型的工具。

凤凰网： “新型RNA单碱基编辑技术”的研究成果在国际同行业科研成果中是一个什么样的地位？在国际上获得了哪些荣誉？这项技术的未来前景以及未来产业运用发展趋势是怎样的？

魏文胜: “新型RNA单碱基编辑技术”是一项国际领先的新型技术，一经发表即引起了国内外媒体的广泛关注，被Nature Reviews Genetics、Nature Reviews Drug Discovery等杂志作为研究亮点（Research Highlight）进行专文评述，并被新华社、Global Times、Caixin Global、Genomeweb、Futurism等媒体专文报道。

“新型RNA单碱基编辑技术”是一种较为安全的基因编辑工具，在科学研究和疾病治疗中显示出可观的优势与潜能，同时也为发展基于细胞内源机制的基因编辑技术指明了方向。由于利用“内源机制”可能是提高基因编辑安全性的有效策略，后续可能会有类似的基因编辑方法涌现。另外，相对于针对DNA的编辑，RNA编辑有其独特的优势，包括可调控性，安全性等，这也是基因编辑的未来发展趋势之一。

凤凰网：您在研究新型RNA单碱基编辑技术期间，遇到了哪些困难，政府部门给予了怎样的科研环境与条件？

魏文胜:在建立“新型RNA单碱基编辑技术”的过程中，我们得到了北京市科委的大力支持，在经费、人员和政策配套等方面的得到了大量的帮助，从而保证研究能够顺利完成，在此表示衷心的感谢。

近期，我国在基因编辑领域涌现了一批具有原创意义和自主知识产权的成果，我们相信在不久的将来，随着国家的投入不断增加，科研环境的不断改善，会出现更多优秀的成果。

凤凰网：说一说您对北京建设具有全球影响力的科技创新中心的建议、希望和祝福。

魏文胜:北京一直以其雄厚的科研基础，良好的科学环境，充足的科技人才储备，不断为我国的科技创新赋能。我们相信，北京一定会很快建设成为具有全球影响力的科技创新中心，为我国科研事业的进步和国民经济及社会的发展提供引领和支撑。

希望北京建设具有全球影响力的科技创新中心的路越走越顺，也希望全社会对我们科研人多些理解和包容，允许成功，也能坦然面对暂时的失败，祝福北京，也祝福中国！