袁国勇团队发现SARS-CoV-2感染肠道细胞的直接证据

撰文 | 计永胜

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新冠肺炎 （COVID-19） 患者的主要临床症状表现为高热、干咳、呼吸困难和乏力等，也有少数患者会出现消化道症状，例如恶心、呕吐和腹泻。

此前，有病人的粪便样本中检测到新冠病毒 （SARS-CoV-2） 核酸，曾引起人们对 SARS-CoV-2 可能通过粪口途径传播的担忧。另外，SARS-CoV-2 与分离于蝙蝠的 RaTG13 的全基因组序列相似度高达96%，提示蝙蝠可能是 SARS-CoV-2 的自然宿主 [1] 。研究人员也从中华菊头蝠 （Rhinolophus sinicus） 粪便中分离到SARS相关冠状病毒 （SARSr-CoV） [2] 。

那么，SARS-CoV-2 到底能不能感染宿主，例如人和蝙蝠的肠道细胞呢？

2020年5月11日，香港大学李嘉诚医学院微生物学系教授袁国勇团队在《自然·医学》发表文章，证实 SARS-CoV-2 可以感染人和蝙蝠的肠类器官 （intestinal organoids） ，进一步表明 SARS-CoV-2 可能通过宿主肠道传播 [3] 。

不同于单一细胞培养的体外实验系统，类器官 （organoid） 是一种基于成体干细胞的细胞培养体系，经过诱导分化后可以产生多种细胞，以模拟人体器官功能，可以简单理解为 “迷你器官”。

在该研究中，科研人员借鉴人肠类器官的培养方法，首次成功建立了拥有4种主要肠道细胞的 （肠细胞、杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞） 蝙蝠肠类器官。

图1. 蝙蝠肠类器官的形态特点。（图源：参考文献3）

从临床样本中分离鉴定病毒是疫情防控的关键步骤。科研人员将从3名COVID-19 患者体内获得的鼻咽抽吸物与人或蝙蝠的肠类器官共培养。结果显示，肠类器官出现了明显的细胞病变反应，病毒载量也快速增加。作者认为，相比于实验室常用于病毒分离的Vero细胞，肠类器官可用于分离病毒，并且效率更高。

图2. 蝙蝠和人肠类器官可用于病毒分离。（图源：参考文献3）

研究人员还发现，在诱导分化的人肠类器官中，SARS-CoV-2 入侵宿主细胞所需的ACE2和TMPRSS2的转录和表达水平均明显提高。在蝙蝠肠类器官中也有ACE2和TMPRSS2蛋白的分布。

图3. ACE2和TMPRSS2蝙蝠和人肠类器官中的表达与分布。（图源：参考文献3）

关键的是，蝙蝠和人肠类器官均能够维持 SARS-CoV-2 的复制，肠细胞是SARS-CoV-2的主要靶细胞。

图4. 蝙蝠和人肠类器官均能够维持SARS-CoV-2复制。（箭头：被病毒感染的肠细胞；图源：参考文献3）

该研究团队还从一名68岁伴有腹泻症状的 COVID-19 患者粪便样本中分离到了 SARS-CoV-2 病毒，意味着 SARS-CoV-2 可能感染了肠道细胞。

早先中山大学研究团队曾发现在 COVID-19 患者的胃部、十二指肠和直肠腺上皮细胞中，SARS-CoV-2 核衣壳蛋白 （NP） 染色呈阳性 [4] 。袁国勇团队的研究则为 SARS-CoV-2 感染人肠细胞并能进行复制增殖提供了直接证据，也部分解释了少数 COVID-19 患者出现消化道症状的现象。

文章最后指出，SARS-CoV-2具体是通过粪口途径直接感染肠道细胞，还是患者呼吸道感染后的继发感染，仍需要进一步确定。

制版编辑 | 皮皮鱼