跨越四十多年的传奇：基因泰克与野蛮的生长激素 （三）

截至北京时间4月29日8时，全球新冠肺炎累计确诊病例数超313万，其中死亡病例数超21.7万。 制图： 知识分子（数据来源： worldometers）

导 读

生长激素是历史上第一个由生物技术公司独立开发、申报并销售的生物药。本文讲述了美国基因泰克公司开发这个蛋白药的艰难历程：不利的政策环境、内部资源的分散、白热化的竞争、令人啼笑皆非的一期临床试验、FDA的拖延、无休无止的专利官司……跌跌撞撞、起起伏伏，一个项目的成败和第一家生物技术公司的命运紧紧地捆绑在一起。基因泰克披荆斩棘，终于使产品获批上市，在科学和商业上取得双重成功，成长为独立的整合型制药企业。然而，基因泰克的生长激素产品虽然比诺和诺德的产品早10年进入美国市场，但诺和诺德后来居上，用完全不同的创新方式在商战中获胜。基因泰克又是如何面对这一新的挑战？跨越四十多年的传奇历史由金淘沙拣娓娓叙来，其中既有科研的艰辛和快乐，又有法庭上的刀光剑影。全文共三万字，分三次连载。参考资料将在本期文末列出。

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撰文 | 金淘沙拣

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非法营销行为

1990年 Swanson 辞去基因泰克CEO的职务，只担任董事长。曾任职辉瑞、自1985年起开始担任基因泰克COO 的 G. Kirk Raab 接任了CEO一职。然而，Swanson 和 Raab 相处并不融洽——两人甚至到了不讲话的地步。1995年，基因泰克的董事会得知了Raab在代表公司和最大股东罗氏谈判时曾索取了2百万美元的个人贷款担保，Raab因此被罢免。Arthur Levinson，一位1980年加入基因泰克的科学家，成为下一任CEO。基因泰克又重返了以科学为主导的文化。

图16. 基因泰克的前三任CEO： 从左到右依次为Bob Swanson (1976 – 1990), G. Kirk Raab (1990 – 1995), 和Art Levinson (1995 – 2009)。 图源： 参考资料11和26;https://www.gene.com/stories/bench-to-boardroom?topic=defining-moments

在 Raab 的任期内，基因泰克生长激素的市场营销非常激进，甚至游走于合法与非法之间的灰色地带。一个处方药的非标签使用并不违法，完全由医生根据病人的具体情况而决定。但如果该处方药的销售商大力推销其非标签使用，诱导医生多开处方药，这就是违法的。据当时《美国医学协会杂志》 （JAMA） 的一个调查估计，40%的hGH用户为非标签使用者。

美国司法部于1995年开始调查基因泰克在1985-1994期间营销生长激素的违法行为。基因泰克被指控，其医药代表有时极力推荐 Protropin 用于未经批准的用途，甚至给开处方量大的医生变相地提供回扣。

1999年4月，基因泰克和联邦法院达成和解协议，支付给美国联邦5千万美元。这在当时的制药行业是比较大的一笔罚金。至此，让大多数基因泰克人不堪回首的 “黑暗时代” 才算翻篇儿了。

Levinson 上任后对公司任何不道德的行为坚决说不，并禁止了许多激进的营销行为。基因泰克的形象逐渐得到了改善。

白热化的竞争

美国的生长激素市场按销售额来算约占全世界市场的一半，因此成为兵家必争之地。从1995年起，越来越多的竞争者开始进入美国市场。

1995年，吞并了 Kabi 的 Pharmacia 被允许在北美销售从基因泰克转让过来的生长激素产品—— Genotropin。同一年，诺和诺德 （Novo Nordisk） 与BTG （即后来的Savient） 的生长激素产品在美国获批，但由于专利问题无法销售。1997年，诺和诺德扫清障碍后卷土重来，在美国推出冻干剂型的Norditropin。2000年，诺和诺德又推出了Norditropin 的注射剂。

到了2005年，美国市场上已经出现了5种不同品牌的生长激素和一种生物仿制药。

需要指出的是，每个公司的策略都稍有不同。比如Sereno剑走偏锋，专攻冷门适应症。它的 Serostim 于2003年获批用来帮助艾滋病人恢复体重。它的另一个生长激素产品 Zorbtive 于同一年获批治疗短肠综合症。Pharmacia 的 Genotropin 除了用在几种常见的适应症外，还被允许治疗普拉德-威利综合征 （PWS） 和小于胎龄儿 （Small for Gestational Age，或SGA） 。

图17. 各个公司的hGH产品在美国被批准的历史。每个粗箭头的起始代表FDA批准时间。紫色框里圈的部分代表该药在该适应症受孤儿药指定保护的7年市场独售权。本图是根据FDA网站上的数据和各公司年报记录整理、汇总而成。

迄今hGH产品在美国已获得FDA批准用于11个适应症；其中Norditropin 获批的适应症最多（7个）。由于所有这些hGH产品的有效成分都相同，在实际操作中，医生可以对某一个适应症开任何一种产品。这对 “开拓者” 来说很不利。拿到一个适应症的市场许可费时费力，比如诺和诺德的Norditropin于2008年获得FDA批准治疗小于胎龄儿（SGA），光3期临床试验就用了13年的时间。为了保护自己的投资，开拓者必须申请孤儿药认证，以锁住7年的市场独销权。但孤儿药认证也无法保证它能独占这一适应症——其它品牌的标签外使用或多或少会对其销售有些侵蚀。

随着竞争的日益激烈，各公司绞尽脑汁，创造新的竞争优势。诺和诺德就采取了全新的创新方式。它虽然比基因泰克晚了10年进入美国市场，却后来居上，入市10年后一跃成为生长激素市场的领导者。

Norditropin 进入美国市场

一提起诺和诺德，我们就会想到胰岛素。诺和诺德是一家已有近百年历史的丹麦公司。其联合创始人之一的 August Krogh 因为阐明骨骼肌中毛细血管调控机制而获得1920年的诺贝尔生理学奖。1922年，Krogh 携夫人 Marie Krogh 应邀赴美国进行学术交流。在 Marie 的极力主张下，他们中途拜访了加拿大多伦多大学，与 John Macleod 和 Frederick Banting见面，并获得了在北欧生产、销售胰岛素的许可。（礼来在1922年稍早一些也和多伦多大学达成协议，获得了胰岛素在美国的生产销售权。Macleod 和 Banting 凭借胰岛素工作也获得了1923年的诺贝尔生理或医学奖。）1923年，在回到丹麦后，Krogh和另一名医生 Hans Christian Hagedorn 联合创立了诺德，开始提纯、销售牛胰岛素。1925年，诺德的两名前雇员建立了诺和，与诺德竞争。1989年，在竞争了60多年后，诺德与诺和合并，成为今天的诺和诺德。

在2000年左右，诺和诺德的主营业务糖尿病产品占公司销售额的70%，而生长激素产品仅占8%。在1999年进入美国市场之前，诺和诺德的生长激素已在其它国家销售，积累了一些经验。日本成为它的生长激素产品销量最好的国家，占全球销量的40%。诺和诺德一直想进入美国市场，并于1995年获得FDA批准，但被基因泰克用专利诉讼挡在了美国门外。1997年10月，诺和诺德通过法律手段奋起反击，控告基因泰克和其它生长激素销售公司在专利上侵权。1998年7月，几方达成了和解协议，允许诺和诺德在美国销售生长激素。

2000年6月，诺和诺德的 Norditropin SimpleXx，一种连带注射装置的hGH注射液，获得美国FDA批准，并逐渐成为了其hGH系列的主打产品，最高达到了诺和诺德生长激素系列总销售额的90%。

图18. 诺和诺德当时的公司高管。左为从2000至2016年担任CEO的Lars Rebien Sørensen，右为从2002至2015年期间担任COO的Kåre Schultz（现为Teva的CEO）。图源：https://nordiclifescience.org/lars-rebien-sorensen-tops-best-ceo-ranking/；https://en.wikipedia.org/wiki/K%C3%A5re_Schultz

按理说，诺和诺德比基因泰克晚进入美国市场10多年，应该很难撼动基因泰克的市场领先地位。二者的产品在性能上几乎没有任何区别，都是人的生长激素，都有191个氨基酸。除非有特殊原因，医生一般不愿意更换处方。但诺和诺德的优势是：他们可以借鉴在其它国家的销售经验，还可以照搬他们在销售糖尿病系列产品时的一些特有技术和策略。

首先，他们分析了一个患者在使用生长激素时的痛点：

1. 要想取得最大疗效，患者需要在每天临睡前皮下注射一剂生长激素，不可间断。但儿童有时容易忘记，有时怕痛，往往做不到这点。有23%的儿童或少年每周会漏掉一次或多次注射，这削弱了生长激素的疗效。

2. 普通人按照注射器的刻度注射的剂量很难保证准确无误。

3. 开药获得医疗保险是一个复杂且耗时的艰难过程。但这又无法避免——每个月几千美元的药费是大多数家庭负担不起的。

针对这些痛点，诺和诺德在10年多的时间里推出了一系列的创新：

1. 重新设计注射装置，让其大小适中，便于儿童使用。针头极细，降低了儿童注射时的痛苦。这种新的注射笔被称做 NordiFlex，其设计借鉴于诺和诺德为糖尿病患者开发的胰岛素注射笔FlexPen。NordiFlex于2004年获得美国FDA批准，从此Norditropin NordiFlex成为诺和诺德的主要hGH组合产品。

2. NordiFlex装有预先填充好的多剂量hGH注射液，并易学易用，通过拨盘调整数字来控制注射剂量。

3. 2010年，诺和诺德又推出了自动注射笔 Norditropin FlexPro，只需按一个按钮，注射笔就会自动注射一个剂量；结束后会发出 “咔嗒” 声，告知用户一个剂量已经注射完毕。工业设计做到了极致。

4. 首次注射后，注射装置FlexPro不需要放回到冰箱里，可以在室温下放置21天，连续使用，直至预装的hGH注射液用完，即可丢弃。这给患者带来了极大的方便，尤其在旅行时。而它的竞争产品在室温下存放几个小时便会失效。

5. 和注射装置配套的还有相应的旅行包，废弃针头储存盒等等。

6. 在医生开完处方后，每个患者会被指定一个 Nordicare 专家，专门负责打通医疗保险的所有程序。

图19. 诺和诺德推出的生长激素自动注射笔Norditropin FlexPro。图源：Norditropin产品信息介绍（package insert）

也就是说，诺和诺德没有把 Norditropin 仅仅作为一个单一的药品来销售，而是在为患者提供一个全面的解决方案。这一方案里包括药品，硬件（注射装置），剂型（无需放回冰箱），和服务（Nordicare）。诺和诺德拥有多个专利，分别保护药品、注射笔、和剂型。

在销售生长激素10多年后，面对来势汹汹的诺和诺德，基因泰克才意识到注射装置在hGH竞争中的重要性。NordiFlex 成为诺和诺德在hGH产品上的最大竞争优势。基因泰克也开始开发类似的注射笔，并于2002年7月推出 Nutropin AQ 笔。但此时诺和诺德已在美国立住了脚跟，并继续扩大自己在注射笔上的领先优势，开始蚕食基因泰克和其它hGH销售商的地盘。

诺和诺德在与基因泰克争夺生长激素的市场份额时，使用了第三种创新。

第三种创新

一提起产品创新，我们一般会想到两种创新，突破性创新（从 “0” 到 “1”）和改进式创新。但诺和诺德的生长激素为我们提供了一个第三种创新的例子：围绕着一个核心产品（生长激素），实施一系列的补充创新。这些创新相互关联，都是为了吸引用户使用核心产品，使他们在使用过程中获得最佳体验。

图20. 第三种创新：围绕Norditropin核心产品的是一系列补充创新，使用户体验达到最佳。这一系列补充创新包括FlexPro注射笔、废弃针头储存盒、笔盒、和注射笔联合使用的隐藏针头的PenMate、旅行背包、Nordicare和初次使用后可以一直保持在室温的剂型。

第三种创新的最大难度是需要打破公司内部的壁垒，需要各部门协力合作。诺和诺德围绕着 Norditropin 所实施的一系列补充创新有的来自工程师，有的来自科学家，有的来自保险专家。比如，FlexPro 注射笔中的hGH 溶液可在室温下保存21天不失活，是剂型科学家经过几年的实验、试错而研制出的成果。处于室温溶液中的蛋白更容易发生脱酰胺化、氧化或肽键裂解，从而失去功能。诺和诺德团队发现，在溶液中加组氨酸可以帮助生长激素蛋白抵挡这些降解反应，从而保持稳定。诺和诺德申请了相应的剂型专利，这样又给 Norditropin 加了一道护城河。 （该专利于2015年在美国过期，2017年在中国、日本和欧洲过期。）

再比如，诺和诺德的注射笔针头极细。但要做到这一点，却不仅仅是简单地改变针眼直径这么简单。针眼越细，患者越不痛苦，但这对蛋白药溶液配方的要求也会越高。在蛋白浓度或溶液粘度不变的情况下，用细针头注射要比用粗针头费力得多。指望一个儿童 （或自动注射器） 用20牛顿 （大约2公斤） 的推力给自己注射是不现实的。所以针头变细，蛋白注射液的配方也需要做出相应的改变，减少粘度，减少阻力。诺和诺德在研制胰岛素注射装置时积累了相关的丰富经验。这些经验也被借鉴在提高生长激素用户体验方面。

实行第三种创新策略的另一个成功因素是强调以用户为主，从患者的角度看产品。这在制药公司中并不常见——大部分制药公司把营销的主要精力放在医生和保险公司上。这和诺和诺德的企业文化也有很大关系。公司规定每个员工每年至少抽一天时间和一名糖尿病患者相伴。

这一策略风险小，收益大。即使不成功，公司的付出也将远远低于新产品发布失败而带来的损失。而且，这样的策略应用得当的话，可以让公司成为市场的领头羊。2006年，在 NordiFlex 引进美国市场一年后，诺和诺德的hGH产品占据了美国市场13%的份额，世界市场的22%，屈居基因泰克/罗氏之后排第二位。而到了2012年诺和诺德已跃居首位，占世界市场28%的份额。2017年它的世界市场份额已经升至35%。

第三种创新在药物产品中的成功应用，甚至可以帮助抵抗专利断崖。Norditropin 在2017年失去专利保护，但它在2018年依然保持着35%的世界市场份额。从2013年起，Norditropin 的每年全球销售额都在10亿美元以上，并在2016达到峰值13亿美元。生长激素在诺和诺德手里成为了一款真正的重磅药 （blockbuster drug） 。

星辰大海

基因泰克最后在生长激素的竞争中输给了诺和诺德。但此时生长激素已不是基因泰克的重点。基因泰克已把目光投向了远方的星辰大海，而恰恰是第一种创新——突破性创新帮助他们实现了这一愿景。

基因泰克在生长激素之后的下一个产品是tPA，一种溶血栓的蛋白药。这个药上市后的销售远低于预测。商业上的失败使人们忽略了基因泰克在开发tPA时经历的脱胎换骨。tPA需要其蛋白表面附有多糖结构才会有功能，但大肠杆菌中表达的tPA蛋白是“裸”的，没有多糖，也就没有功能。基因泰克的科学家们几经摸索，率先建立了哺乳类细胞表达蛋白系统，成为第一家使用CHO细胞、第一家使用发酵罐来培养哺乳类细胞的公司。在tPA上市时，基因泰克除了在开发重组蛋白药方面占据领先地位外，还成为了生物生产工艺方面的专家。tPA使基因泰克从“细菌”公司变成了“哺乳类细胞”公司。这为随后而来的单抗药浪潮铺平了道路。

从1997年到2003年，基因泰克接连有5个单抗药被批准上市：Rituxan （1997） ，Herceptin （1998） ，Xolair （2003） ，Raptiva （2003） ，和 Avastin （2004） ，其中 Hercepin 和 Avastin来自基因泰克自己的内部药物管线。基因泰克进入了最高产的黄金时代，引领了单抗药的革命。

Herceptin 是一个划时代的产品。它是第一个靶向致癌基因产物的单抗药。而这个药的最大功臣恰恰是午夜劫案的主角之一—— Axel Ullrich。

加入基因泰克后， Ullrich 对生长因子的受体很感兴趣，并找到了EGF的一个受体 erb2/HER2。这些研究至少在早期是看不出来和产品有任何关系的。但基因泰克允许他继续做这方面的工作，继续发表这一领域的论文。这也体现了基因泰克宽松的学术环境。Ullrich又与UCLA的Dennis Slamon 博士合作，找到了HER2与癌症的相关性，并推出靶向HER2的单抗。但基因泰克一开始对这个项目并不看好，一直没有批准立项。Ullrich 因此于1988年离开了基因泰克，到德国马克斯·普朗克生物化学研究所任职。他继续与 Slamon 合作，持续推出了一系列关于HER2和HER2单抗的论文。在这些证据面前，基因泰克终于决定开发这一产品。1991年，在 Ullrich 离开基因泰克3年后，他开发的鼠源HER2单抗被人源化，其中一个人源化抗体被基因泰克继续开发，随后被命名为Herceptin。赫赛汀到今天已成为家喻户晓的名字——它的故事还被拍成了电影。

2019年，Ullrich、Slamon 和基因泰克的另一名科学家 H. Michael Shepard 因为在开发 Herceptin 方面的工作获得了被誉为诺奖 “风向标” 的拉斯克临床医学研究奖。

后 记

1990年，基因泰克同意把60%的股份以21亿美元的价格卖给了罗氏。2009年，罗氏又以437亿美元的价格收购了基因泰克所有的剩余股份。

1991年，David Goeddel 离开了基因泰克，联合创立了生物技术公司Tularik，开发针对癌症、炎症和糖尿病的小分子药。Swanson在Goeddel 的邀请下加入了 Tularik 的董事会。2004年，安进以13亿美元的价格收购了它尚未拥有的Tularik79%的股份。Goeddel于1994年成为美国国家科学院院士。

1996年，Bob Swanson 辞去基因泰克董事会职位。1999年11月30日，在52岁生日的第二天，Swanson 因脑癌而病逝。如流星划过天际，他的一生虽短暂却绚丽辉煌。

1986年，Peter Seeburg 离开基因泰克，返回德国，先后在学校、研究所任职。他于2016年8月去世，享年72岁。

除了 Herceptin 外，Axel Ullrich 至少还有另外一项成就。在离开基因泰克后，Ullrich 于1991年联合创立了SUGEN，主要开发蛋白激酶抑制剂。SUGEN于1999年被 Pharmacia & Upjohn 收购。辉瑞于2006年推出的著名小分子抗癌药 Sutent，就来自 SUGEN 的管线。

Herbert Heyneker 在1984年离开基因泰克，加入基因泰克第一家剥离的公司 Genencor （Genencor是GenPharm最早的投资方，GenPharm后又被Medarex收购，继续开拓） 。在之后的十几年里，他接连创立了一系列的生物技术公司：GlycoGen，ProtoGene, Eos Biotechnology。每个公司最终都被更大的企业收购。自2003年起，Heyneker 一直从事VC投资，专注于生物医药产业。

Dennis Kleid 可能是在基因泰克任职时间最长的元老。1986年，Kleid跨界转入公司的法律部，一直担任专利代理人，在基因泰克连续工作32年后，于2010年退休。

图21. 日出时的基因泰克校园。照片由结构生物部的Kyle Mortara拍摄。图源：https://www.gene.com/stories/the-everyday-moment?topic=defining-moments

2018年的全球生长激素市场已经膨胀到28亿美元，而且预计将以每年8%的速度继续增长。推动hGH销售持续增长主要有两个因素，一是hGH的应用继续扩展。有些应用超出了医疗的范畴，甚至处于灰色地带，比如在美国，很多运动员服用生长激素，以增加肌肉和加强运动能力；二是越来越多的人知道了GH改变儿童身材矮小的有效性。以日本、澳大利亚、中国和印度为主的亚太地区成为增长最为迅猛的区域。

如今的生长激素市场已远远超出了 Swanson 和基因泰克团队在70年代末的预测。一个起点卑微的试点项目拯救了第一个生物技术公司。40年过后，它孵化出的市场依然在茁壮成长。而当年为之奋斗过、煎熬过、坚持过、沮丧过、狂喜过的第一批基因泰克人，已化作满天星，踏上各自新的征程。他们帮助缔造了世界生物医药产业，更造福了数百万名患者。

正是：

卌载话沧桑，煮酒论英雄。青山依旧在，几度夕阳红。 （全文完）

- 致 谢 -

Akeagen公司的崔立斌博士曾建议我去加州大学（伯克利）图书馆网页浏览。上面有大量的生物医学和科技产业早期的口述历史。在几个月的拖延后，我终于踏入了这个信息宝藏，不禁流连忘返。科学家、企业家口中的每一段往事都令我痴迷。本文以这些口述历史为主要参考文献，希望能够再现那段光辉岁月。感谢崔博士。

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