首例基因编辑干细胞治疗艾滋病：北大邓宏魁参与，达到最佳治疗效果

铜灵 发自 凹非寺

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世界首例基于基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病的案例，已经被我国科学家完成了。

研究成果来自北京大学-清华大学生命科学联合中心的邓宏魁等人，他们在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表的新研究显示：

利用CRISPR/Cas9技术，科学家对人造血干细胞进行基因编辑，基因编辑后的干细胞在动物模型中可长期稳定重建造血系统，并且其产生的外周血细胞具有抵御艾滋和白血病能力。

这意味着，中国科研人员首次完成基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者。

澎湃新闻表示，这项工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的安全性，将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展。

除了艾滋与白血病，这项技术有潜力攻克多种复杂病症。

邓宏魁认为，以CRISPR为代表的基因编辑技术在疾病的治疗上具有极大的应用潜力，有望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、β地中海贫血等血液系统相关疾病的治疗带来新的曙光。

这也是对基因编辑技术研究的一种鼓励。加州大学旧金山分校Satish Pillai博士表示，这让CRISPR领域向前迈出了一大步，让基因编辑技术在临床应用的前景一片光明。

而在BioArt的报道中，中国科学技术大学生命科学与医学学部讲席教授，约翰霍普金斯医学院终身教授程临钊表示，这篇转化型的研究遵守了医学伦理，在技术上也把过去几年的新技术进行了融合，避免了外源DNA的引入，更没有插入干细胞的染色体里面, 在干细胞里面也降低了存在的脱靶效应。

总之，潜力无限，应用前景巨大，离艾滋病功能性治疗的目标越来越近了。

神秘的CRISPR/Cas9

在顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》上，邓宏魁等人发表了论文CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia，揭秘了抗艾大法。

这是一种让人谈之色变的病毒型传染病，艾滋病毒通过破坏某些类型的白细胞，能削弱机体抗感染和癌症的防御功能，患者多死于严重感染和癌症。

艾滋病毒能彻底摧毁人类免疫功能，主要是因为它能够感染免疫系统中起关键作用的CD4＋T淋巴细胞。

在HIV入侵免疫细胞的过程中，借助CD4＋T淋巴细胞表面的两种标记蛋白来引路。主要有两种蛋白，一是CD4（表面抗原分化簇4受体），另一种就是CCR5（趋化因子受体5或趋化因子C－C亚族受体5，也称为CD195）。

这就是关键之处，如果编码CD4或者CCR5蛋白的基因发生功能突变，则艾滋病毒无法感染CD4＋T淋巴细胞，对人体的免疫系统也没有那么大伤害了。

这也是邓宏魁团队的切入点。

据北京青年报报道，2017年，邓宏魁等人找到同时患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病的一名27岁男性病患，通过CRISPR/Cas9系统，在CD34+ HSPC细胞进行CCR5基因的CRISPR编辑。

△ CCR5（图片来自维基百科）

据《CRISPR/Cas9系统研究进展》综述中显示，CRISPR/Cas9系统比传统的基因编辑组技术更易用、低成本。

其作用原理为，sgRNA通过自身的Cas9把手与Cas9蛋白形成Cas9-sgRNA复合体，Cas9-sgRNA复合体中sgRNA的碱基互补配对区序列与目标基因的靶序列进行配对结合，Cas9利用自身的核酸内切酶活性对目标DNA序列进行切割。

随后，研究人员将用CRISPR/Cas9技术编辑的造血干细胞和祖细胞，回输到患者体内进行观察。

“完全缓解”

实验有效。

论文结果显示，CD34+细胞上的CCR5基因敲除效率达到了实现了17.8%。

移植后4周，患者白血病处于完全缓解状态。

根据国际通用的RECIST疗效评价标准，完全缓解（complete response, CR）是指所有目标病灶和非目标病灶均消失，且肿瘤标志物正常，是药物或手术等方法治疗疾病评价最好的一级。

研究人员又进行了19个月的后续观察，发现在此期间，患者的白血病一直处于持续完全缓解状态，供者型细胞完全嵌合。

研究人员给这位患者进行过短暂的停药测试，结果显示，在停药期间，CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力。

此前，在19个月的观察中，他们也没有发现基因编辑造成了脱靶或者副作用。

这也说明，通过这种方法，能够实现患者体内长期稳定的基因编辑效果，且编辑后的成体造血干细胞可以长期重建人类造血系统。

对于患者和科研人员来说，这些都是意义重大的好消息。

不过，也存在一定的局限性。

作者在论文中表示，虽然实现了CRISPR编辑HSPC的成功移植和长期植入，但淋巴细胞中CCR5破坏率仅为约5％，这表明需要进一步研究该方法。

北京青年报报道称，研究团队表示，在今后的研究中，将进一步提高基因编辑效率及优化移植方案，有望加速基因编辑造血干细胞移植技术向临床疾病治疗转化的进程。

艾滋对抗赛

自1981年美国发现首例艾滋病开始，人类开始了长达近40年的艾滋攻坚战。

但这种人类免疫缺陷病毒因其变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，因此另人类顶级专家也束手无策。

直到2007年，事情发生了转机，第一个被治愈的艾滋病人出现了，新华社在报道中将其称为“迄今唯一公认被‘治愈’的艾滋病患者。

据报道，这位名叫蒂莫西·布朗的病人，同时患有艾滋病和白血病，2007年在柏林接受放射疗法和干细胞移植，后来两种疾病均消失。

不过，此后对其他多名患者开展的类似尝试都未获成功。

但却给各国科学家打了针鸡血，开了个好头。

今年，关于艾滋病治疗的研究突破频频出现。

据联合国新闻报道，今年3月，英国一艾滋病毒感染者可能被治愈，而研究本身也登上了Nature。

自2016年，伦敦大学学院和伦敦帝国理工学院的医生在治疗这名患有晚期霍奇金淋巴瘤的男子时，为他移植了携带罕见突变基因的捐赠者的干细胞。

截止到报道时间，他已经有18个月检测不出艾滋病毒。

类似的喜讯接二连三，还是今年三月，通过干细胞移植方法，一位杜塞尔多夫病人也停止抗艾药物3.5个月了，目前看来也有望被治愈。

7月，基因编辑成功清除小鼠体内HIV病毒的消息也出现了。

在英国《自然·通讯》的论文称，研究人员已经将抗逆转录病毒疗法与基因编辑技术相结合，成功从小鼠基因组中清除了艾滋病病毒，向治愈人类艾滋病迈进一步。

人类离完全战胜艾滋的距离，已经越来越短了。

中国研究团队

在抗击艾滋病方面，中国研究人员这次走在了世界前列。

这个项目受到了北京市科学技术委员会基金及天然药物及仿生药物国家重点实验室等支持。

这篇论文的共同通讯作者共有三位，分别为北大邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授及北京佑安医院吴昊教授。

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邓宏魁（图片来自百度百科）

邓宏魁是CCR5的发现者，其在纽约大学从事博士后研究时发现了CC-CKR-5（即CCR5），成为此领域的开山前辈。

徐磊和王军博士、博士生刘宇林和谢良福是论文的共同一作。

遗憾的是，一些研究者再也没有机会看到自己研究的无限潜力了。

本论文通讯作者之一、造血干细胞移植领域的领军人物，全军造血干细胞移植中心主任、国家科技进步一等奖获得者、中国科学院院士候选人、解放军总医院第五医学中心（原307医院）教授陈虎，已经于今年7月24日突然离世。

攻克艾滋病是陈虎一大未完成心愿。此前他曾有言，只有以最快的速度把现代文明成果应用在病人身上，病人才有可能摆脱死神的纠缠。

逝者安息。

参考资料：

https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_4409516?from=groupmessage&isappinstalled=0

http://news.cctv.com/2019/09/14/ARTIX7WxDZ4bp21xhSCyfsTE190914.shtml

https://new.qq.com/omn/20190912/20190912A0PSZ600.html

https://www.zhihu.com/question/345628210/answer/821316995

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817426

https://www.medpagetoday.com/hivaids/hivaids/82094