从独霸乳腺癌到进军肺癌 ADC龙头不讲武德
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从独霸乳腺癌到进军肺癌 ADC龙头不讲武德

无论是“老药王”修美乐,还是即将登顶的“新药王”K药,都有一个共同点:适应范围极为广泛。

目前,修美乐全球获批的适应症近20个,K药适应症更是多达30余种。而适用群体规模庞大,正是新老药王能够年销售额数百亿美金的秘诀所在。

换句话说,要想成为重磅产品,适应症数量非常关键。这是当红炸子鸡ADC药物的挑战,但也是希望所在。

初代ADC因为技术原因,适应症多集中在血液瘤上;如今经过三代更迭之后,ADC药物似乎有成为“广谱”抗癌药的潜质。

第三代ADC王者DS-8201,三年时间共拿下了6个不同的适应症,不仅涵盖乳腺癌、胃癌,更是进军了非小细胞肺癌。

而这仅仅只是开始。目前,DS-8201还在不断开疆扩土,布局了针对十余种不同实体瘤的临床试验,似乎要威胁整个HER 2靶向药的生存空间。

随着技术性的持续突破,适应症天花板随之提高,这或许正是ADC药物的魅力所在。

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初代ADC的适应症之困

初代ADC的使用场景,限于血液瘤适应症上,这和彼时ADC的关键零件选择有限分不开关系。

初代ADC多选择可切割的腙键作为连接子。这种连接子容易在低pH的环境中水解,所以当药物进入血液中后会出现缓慢水解,导致连接子断裂。研究发现腙键在血液中稳定的时间约为30分钟。

这也就意味着,这种ADC还没能达到肿瘤里发挥作用,就先在血液中分崩离析了。因此运用腙键的ADC仅适合治疗血液肿瘤,而无法用于实体瘤。

所以2019年之前,全球获批的6款ADC之中,除了第二代ADC药物T-DM1的适应症用于治疗乳腺癌外,其他的ADC适应症均为血液瘤。

与实体瘤相比,血液瘤的患者规模要小得多。具体来看,2019年全球癌症患者1850万人,其中,1730万是实体瘤,实体瘤患者占比93%。

本就不大的市场,还有好几款ADC瓜分市场。这种情况下,针对血液瘤ADC的想象空间也相对有限。

拿2011年就问世的维布妥昔单抗为例,经过十年时间,2021年其销售额刚刚虽然达到13.06亿美元,成为一款重磅炸弹药物。但在这个数十亿美金乃至百亿美金爆款产品频出的年代,依然不够看。

也是如此,彼时ADC市场自然也就没那么吸引人。

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第二代ADC没能解决的问题

不过,你可能会有这样的疑问,2012年T-DM1获批上市用于治疗HER2阳性乳腺癌,ADC已经展示出了对实体瘤的作用,为什么对于实体瘤下注的ADC玩家还是寥寥无几呢?

因为实体瘤的治疗要比血液肿瘤更复杂。就比如在实体瘤中存在结合位点屏障,抗体和抗原之间极高的亲和力会导致, ADC在它们结合之后被困在血管附近,却较少渗透到远离血管的肿瘤细胞。

虽然,T-DM1相比初代ADC在结构上进行了优化,使用了不可裂解连接子硫醚连接物,但是由于其初级代谢产物的亲水性,且携带电荷,所以很难穿透细胞膜发挥旁观者效应,杀伤周围细胞。

这就使得T-DM1的效果有效,尤其是对于那些HER2低表达的癌种。所以除了乳腺癌之外,T-DM1对其他癌种的临床试验则都以失败告终,也就并不意外。

具体来看,在一项名为GATSBY的2/3期临床研究中,在总生存期和无进展生存期上,T-DM1对一线治疗进展后 HER2 阳性胃癌患者的效果并没有优于化疗。

在这项实验之后,T-DM1还开展了一项篮子实验试图找到能产生效果的其他实体瘤。但遗憾的是,针对10种不同类型的肿瘤的试验,都没有达到预定的客观缓解率终点。T-DM1想要拓展适应症的心愿也以失败告终。

这种情况下,ADC对于癌症的治疗效果平平,在适应症上又被局限性在了几个癌种上,想象空间极为有限,所以彼时的ADC未成为热点也就不足为奇了。

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第三代ADC开始“不讲武德”

但如今来看,2019年入场的第三代ADC,因为技术的更迭,似乎已经告别了过去被困于适应症的窘境。

相比于前两代ADC,第三代ADC开始选择使用更高的药物抗体比,以及可剪切并且能够引发旁观者效应的连接子。

理论上来说,新一代的ADC可以满足,无论抗体靶向的抗原表达水平如何,都能发挥抗癌活性。

那么,实际情况又是如何?看起来,理论和现实达成了一致。新一代ADC在多个癌种都展示出了效果,ADC在适应症上的枷锁正在被新一代ADC层层打破。

比如说,2020年4月TROP2 ADC药物Trodelvy在美国获批上市用于治疗三阴乳腺癌,两年之后其又获批新适应症由于治疗尿路上皮癌,成功拿下了两个不同癌种的适应症。

再比如说,第三代ADC药物的代表DS-8201在适应症上的突破更为勇猛。

从2019年获批上市,DS-8201已经获批了五项适应症,分别为涉及HER2阳性乳腺癌晚期后线,HER2阳性胃癌晚期二线及以后,HER2阳性乳腺癌晚期二线,HER2低表达乳腺癌。

而就在几天前,DS-8201又创造了一项历史。

8月11日,FDA加速批准了DS-8201用于HER2突变的晚期非小细胞肺癌的适应症。这也是首个治疗非小细胞肺癌靶向HER 2 的ADC药物获得批准上市。

而这,或许还是只是个开始。第三代ADC还在不断开拓适应症的想象空间。

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ADC适应症还有多少想象空间?

可以说,在第三代ADC的带领下,ADC已经开始向广谱抗癌药靠拢。

仍然以DS-8201为例,除了针对乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌的适应症已经获批上市外,第一三共的管线中还布局了十几个实体瘤临床试验,比如说结直肠癌、膀膀胱癌、子宫内膜癌等等。

并且大部分癌种的在临床研究已经进入临床二期阶段,其中不少癌种的表现十分优秀。

比如说,在HER2过表达的结直肠癌中DS-8201表现就很强悍。

在一项名为DESTINY-CRC 01的临床二期研究中,在HER2表达为2+或3+的患者中,使用DS-8201患者的客观缓解率45.3%,中位反应持续时间为7个月,中位总生存期为15.5个月。

鉴于目前获批的几种针对实体瘤的ADC,都显示出了跨组织学的抗肿瘤活性,有不少研究人员就此提出了假设:ADC能够像PD-1一样成为广谱抗癌药。

此外,随着第三代ADC的技术趋于成熟,可以将更多的新型靶点应用于ADC,开启更多的新适应症。

适应症的拓宽,也将为第三代ADC创造更大的想象空间。根据Globaldata数据库预测,截至2028年第三代ADC药物的王者DS-8201销售额将达到65亿美元。

回看一下二代ADC的销售额,哪怕是其中的佼佼者T-DM1,2021年销售峰值也不过21.78亿美元。

而随着第三代ADC的问世以及me too产品的挤压,二代ADC的市场份额将不断被挤压,未来几年来,T-DM1的销售额大概率只能走下坡路。

在单抗领域有一句话“得适应症者得天下”,而在ADC领域,这句话看起来仍然受用。

随着以DS-8201为代表的第三代ADC技术不断进步,曾经ADC适应症的天花板也在被不断突破。

这也是ADC药企的想象空间所在。目前,国内药企包括荣昌生物、恒瑞医药、科伦博泰等,也都在围绕适应症做文章。

未来,ADC还能突破多少适应症,带来多少想象空间?我们拭目以待。

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