保护率95%的辉瑞同款新冠疫苗,中国人很快就能用上了,复星是怎么做到的
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保护率95%的辉瑞同款新冠疫苗,中国人很快就能用上了,复星是怎么做到的

2021年02月23日 08:42:22
来源:八点健闻

新冠疫情,让mRNA技术成功破圈,吸引了诸如马斯克这些非医学领域的大佬们的关注和投资。“医学的未来是mRNA,基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序,你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。你甚至可以变成蝴蝶。”2020年底,马斯克在一场对谈上发出了上述论断。

而让普通人直观了解到这一技术的实现,是mRNA新冠疫苗的诞生。截至目前,最早由德国公司BioNTech研发的新冠疫苗已获英国、美国、加拿大、欧盟等逾50多个国家和地区的卫生监管部门的授权使用 。

三天前,2月20日,为全民接种新冠疫苗的以色列卫生部表示,在接种两剂两剂辉瑞-BioNTech 疫苗的人群中,预防新冠病毒感染的保护率超过90%,预防新冠重症保护率达到92%,预防死亡保护率高达98.9% 。这一数据和之前大规模三期临床试验结果类似,为焦灼在新冠疫情中一年多的公众带来一丝希望。

与这一疫苗同时反复提及的还有一家中国公司。 早早与BioNTech达成战略协议,在大中华地区共同开发、商业化新冠疫苗产品的复星医药,借此在新冠疫苗竞赛中成功弯道超车。

最新的进展是,2021年1月25日,基于BioNTech的mRNA技术研发的COMIRNATY® (即BNT162b2,中文商品名:复必泰™) 成为首款获中国香港特别行政区食物及卫生局认可在香港作紧急使用的新冠疫苗。2月底,疫苗即将到港。

“复必泰在中国香港获紧急使用认可让我们倍感振奋和鼓舞,这也是复星医药和BioNTech共同努力实现疫苗在全球更广范围内可及性的一个重要里程碑。”复星医药董事长兼首席执行官吴以芳在其官宣的新闻稿中兴奋难掩。

复星医药有理由兴奋。目前,中国已上市的两款新冠疫苗均为灭活疫苗,采取的是最传统的经典路线。 从某种程度上说,复必泰的出现,满足了mRNA创新路线上中国暂无产品上市的空白, 中国人很有可能在不会慢于欧美太久,便能接种上这款目前“保护率最高的新冠疫苗”。

最开始,人们称这款疫苗为辉瑞疫苗,因为它最早是由美国辉瑞公司和BioNTech合作研发并开启全球临床试验的。而复星的这场“疫苗竞赛”则是以一个“摘桃者”的形象开局——不少人认为复星医药只是在产品做成后拿到了商业化权益而已,诸如,“最关键的III期临床并不是复星做的”、“复星一开始做临床试验的疫苗也并不是最后成功的疫苗”、“复星不过是押对了宝”等类似的舆论不绝于耳。

鲜为人知的是,复星几乎是同一时间和BioNTech达成了合作意向,将负责大中华地区的共同开发和商业化,协议签订日期甚至早于辉瑞数日。此后便是我们都知道的故事,疫情在中国得到了控制,不再适宜进行III期临床试验,却在全球更大范围内爆发,辉瑞获得了疫苗除大中华地区之外的全部开发和商业化权益,并主导了全球的临床试验。

从结果看,这无疑是一场成功的商业布局,如果倒推这个过程,很难说,决策和运气,哪个占了上风。或者可以说,这场成功源于“天时地利人和”。

技术最初的布局:始于3年前

新冠疫情把mRNA技术推到了我们面前,但这并不是一项刚诞生的新技术,作为一项在医学领域颇具潜力的技术 ,mRNA已有超 过20年的历史了,更有不少专家表示,mRNA技术将有望摘得下一个诺奖桂冠 。然而,在新冠疫苗成功上市之 前,这一疗法在很长一段时间内都颗粒无收。

进入21世纪,mRNA领域三巨头CureVac AG、BioNTech和Moderna相继成立,并呈现出三足鼎立之势, 三家企业的研发管线占据了mRNA疗法里所有研发管线的绝大部分。以 美国公司Moderna为例,这家明星公司在2010年成立之初就引来了投资界的热捧,上市后更是创造了纳斯达克股价上涨速度的历史记录。

2015年开始,中国也出现了主攻mRNA的企业,但直到现在中国的mRNA研发企业仍屈指可数 。

复星医药最初开始关注到mRNA技术,是从回爱民加入开始的。 2017年11月,回爱民加入复星,任复星医药全球首席医学官,后兼任全球研发总裁。 在此之前,他有着30年全球顶尖医学中心及知名药企的药物研发经验,曾在日本东京大学医学院、美国国立癌研究所、GE医疗集团、武田、赛诺菲等从事肿瘤药物的研发工作。

“加入复星之后,就开始考虑复星医药的研发战略了。”回爱民告诉八点健闻,当时尤其关注蛋白治疗、细胞治疗和基因治疗等国际前沿技术,包括mRNA、RNAi和DNA等治疗领域。在整体战略布局中,mRNA技术甚至可以说是第一优先级的。”

回爱民之所以看好mRNA技术,是因为这一技术能够直接解决疾病最本质的问题。

“人体的生命物质中最小单位是蛋白质,人的思想、活动、得病不得病,这些都是由蛋白质来决定的,蛋白质的功能发生了障碍,那就要得病。DNA是一种遗传物质, DNA要转录成RNA,RNA再给细胞发指令、翻译成蛋白质。这个过程中任何一个环节发生问题,都会引起蛋白质的功能失常而致病。”

在他看来,不管是哪个环节出了问题,只要提供一个能够产生正常蛋白质的mRNA,疾病便能得到治疗或者预防。

而在mRNA疗法之前,传统的蛋白药物设计是直接在体外用基因工程细胞大批量表达目标蛋白,再将其分离纯化后制成药物制剂进行体内给药。也就是说,mRNA疗法的出现,利用了体内细胞辅助蛋白的表达,将体外的表达过程转移到了体内,大大缩短了研发时间。

不过,将这美好设想变成现实并非坦途。mRNA会引起人体免疫系统过度反应,从而带来无法预估的风险风险,外源mRNA的递送和蛋白翻译效率等难题 一直未能得到很好的解决,导致这个领域一度“一潭死水”。对这一技术大加褒奖的复星医药也始终在观望。

在确定mRNA技术的战略布局之后,回爱民和他的团队开始了对于涉及这一技术的公司全面细致的梳理,包括顶尖一流的公司和不太出名的公司。 回爱民坦言,尽管此前对于这项技术的探索主要是在肿瘤、遗传病和传染病领域的应用,但当年布局这项技术时,他们看中的是技术本身广泛的应用空间。

但直到疫情之前,复星医药都未落子。回爱民的解释是,引进一个新的技术,需要一个过程。一方面复星医药在等待技术不断成熟,而具体的投资风险也需要考量。“我们一直在关注,一直在谈,只是还没有走到落地这一步。”

回爱民的谨慎不难理解。事实上,直到新冠疫情出现之前,业内一直认为相比mRNA药物窗口期短,有安全性问题,皮下注射的mRNA疫苗,尤其是个性化的肿瘤疫苗才是该领域最有可能上市的产品。

史无前例的加速:两天出了临床研发注册计划,CDE24小时紧急回复

2020年初突如其来的新冠疫情,也让复星等到了入局的最好时机。

中国春节之前的1月中旬,回爱民离开中国飞赴美国。 到了美国没多久,国内就传来了关于武汉封城的消息。 回爱民第一感觉是,“这个病毒传染性太强了! 如果传染性这么强的话,最后恐怕还是需要疫苗,否则哪怕是采取隔离措施,病毒仍然是防不胜防。 ”

复星医药和复星国际的疫苗布局就此开始。交给回爱民所在的复星全球研发中心的第一步,是梳理所有的疫苗技术路线。第一代的灭活疫苗、减毒疫苗;第二代的蛋白疫苗,载体疫苗;第三代的核酸疫苗。

最终回爱民和团队确定了mRNA疫苗技术路径。 为了触发免疫反应,许多疫苗会将一种减弱或灭活的病毒(或细菌)注入人体内。 但 mRNA疫苗并非如此,这种疫苗教会我们的细胞如何制造出一种蛋白质,甚至一种蛋白质片段,从而触发我们体内的免疫反应。

尽管这项技术在当时没有成功先例,但回爱民看中的是这项技术的先天优势——疫苗本身不带有病毒成分,则没有感染风险; 研发效率高,能应对病毒变异快速研发新型候选疫苗; 可刺激人体产生体液免疫和T细胞免疫的双重免疫机制。 更重要的是,mRNA技术壁垒虽高,但工艺简单,可以实现快速大批量的生产。

研发路线明确后,回爱民随即下达了执行策略——“要找最好的公司合作”。

BioNTech很快从候选名单脱颖而出。

对于这个现在看来无比正确的决定, 回爱民总结了五大原因: 首先,这是mRNA领域的头部公司; 其次,BioNTech综合研发能力强,mRNA技术平台之外,还有基因分析技术、car-T、抗体、小分子的研发能力,“这些能力对于mRNA技术能起到促进作用”; 第三,目前mRNA疫苗技术主要被应用于肿瘤疫苗研发,而BioNTech的肿瘤疫苗进展领先,其研发的一款疫苗的I期临床试验数据表现出了明显的抗肿瘤作用; 第四,当时已有250多人参与了BioNTech的mRNA肿瘤疫苗临床试验,结果是安全的; 第五,BioNTech自有产能较强,“有4个通过GMP认证的工厂。 ”

而最终让回爱民选定BioNTech的关键因素在于,其多元化的mRNA技术平台。“BioNTech的mRNA平台涵盖三种类型的mRNA,这是明显优于其他的mRNA技术企业的。我们当时做风险评估的时候,很看中这一点。如果只有单一平台,风险肯定更大一些。”回爱民说。之后的实践也证明了这一点,BioNTech最终进入临床试验的4个mRNA候选疫苗分别来自3条技术路线。

在外界看来,复星医药能在如此短时间和BioNTech达成合作,必定有过深厚的交集。但有些时候,直面难题的勇气便是最好的开始。

回爱民记得很清楚,2020年1月29日,武汉刚刚封城后的一周,他在波士顿给BioNTech的CEO Ugur Sahin博士打了第一个电话,这也是复星医药与B ioNTech的首次接触。彼时,BioNTech已在其内部启动了“光速计划”推进新冠疫苗项目。

用回爱民的话来说,复星已经非常了解BioNTech,那一个小时的首次通话,更多的是,他向对方介绍中国的疫情状况,以及复星的抗疫举措——和其他公司一样,复星医药在疫情之初便开始积极抗疫,包括战略物资、检验检测、治疗和诊断相关投入。

一周之 后 ,双方 签订了保密协议,复星拿到了 BioNTech的初步的技术材料。

之后,复星的 中美两地团队 24小时接力,用了2天时间,便向对方交出了一份在中国进行疫苗研发注册的计划,包括在中国进行I、II、 III期临床试验的方案。

为了确保设计方案能准确的传达,回爱民想尽办法约到了Ugur博士面谈的时间。 2月9日,两人第一次见 面, 在Ugur原本紧张的行程内,用他飞机落地后的时间在旅馆附近约了一个工作便餐讨论合作研发方案。

见面一周后,双方签订了合作意向书。

在正式签约之前,复星医药联系了中国国家药审中心(CDE),三方于2月下旬召开了三方会议。CD E在复星医药提交立项申请之后,24小时后给出了紧急回复,并在一周之内安排了三方会议 。

3月13日,也就是首次联系的6周之后,复星医药与BioNTech签订正式协议。

4月,复星医药与中国医学科学院医学实验动物研究所开展了小鼠攻毒试验。

之后,2020年7月,复星医药选择了4个候选疫苗之一的BNT162b1在中国进行I期临床试验,但 这并不是最终做成的疫苗。 回爱民称,“当时这款疫苗临床数据最为齐全”。

此后,在辉瑞和BioNtech全球临床试验中 脱 颖而 出最终 进入 全球 III期临 床试验的 是BNT162b2。 11月9日,辉瑞和BioNtech公布新冠疫苗临床三期首次 中期结果,该候选疫苗的有效性为90%,一周后数据更新为95%,远高于美国食品药品监督管理局(FDA)对上市疫苗有效率至少要达到50%的要求,全球振奋。

之后,复星医药直接将辉瑞和BioNtech公布的数据递至香港药品监管部门,申请疫苗审评(香港并不需要本土试验数据),并 在中国大陆申请了BNT162b2的II期桥接试验。

△ 复星医药-BioNTench mRNA新冠疫苗合作里程碑

图片来源:复星/BioNTench关于mRNA新冠疫苗于中国香港获紧急使用认可线上新闻发布会截图

为什么会是复星?

站在2021年初,我们已经看到多款疫苗成功上市,似乎一切进展顺利,全球已有230多款新冠疫苗处于研发或临床试验阶段,包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗等。但往前推一年,根本没有人知道能否有疫苗可以应对新冠病毒,甚至“当时大家并没有意识到,疫情一定会全球发展”。在复星医药最初的计划中,疫苗的I、II、III期临床试验均会在中国完成。

2020年2月,世卫组织(WHO)总干事谭德赛做出了一个乐观的估计,他表示首批2019年冠状病毒病疫苗可能会在18个月内问世。到了3月,这一数字更新为12~18个月。

2020年5月,新冠病毒并没有像17年前的SARS病毒一样,随着温度的升高悄然消失。在一场央视新闻的对话直播中,同为复旦校友的复星国际郭广昌和华山医院感染科主任张文宏还在争论2021年底前能否有疫苗问世,前者对于2021年能有疫苗问世非常有信心,甚至认为不用到2021年年底,而后者认为最快是在2021年3-6月能有疫苗问世,但这仅仅是最好的结果,最终能否有疫苗问世还取决于病毒会存续还是消失。

相比国际大公司,复星医药可以说是早了一步,“因为疫情最早在国内暴发”。在回爱民的印象中,疫情早期动得快的大药企都是本身疫苗研发能力较强的企业,“比如辉瑞,它本身在疫苗界也是前三,而且辉瑞和BioNTech两年前就开始联合研发mRNA流感病毒疫苗。”

如果和国内的综合性医药公司相比,复星医药的疫苗布局也仍然是领先的。回爱民复盘称,没听说有哪家国内的综合性药企在疫苗上面有什么大动作,更多的是一些传统疫苗研发公司和小型创新药企业。

从国际上看,mRNA技术领先的多为美国和德国的生物公司。从中国的情况来看,mRNA核酸疫苗早在疫情之初便在五条既定的技术路线之中。

根据八点健闻梳理,国内自主研发的核酸疫苗共计5款,进展最快的是军科院/沃森生物的mRNA疫苗,目前完成了I期临床试验,2020年12月生产车间已开始建设,一期产能为每年1.2亿剂。而另外4款由企业和高校合作研发的核酸疫苗均未进入临床试验阶段。

而为什么是复星?一位投资人向八点健闻分析,“复星在国内企业里算是国际战略做得不错的,一直是中国药企海外并购最积极的之一,其在海外并购了包括仿制药、医疗器械等各种业务。另一个原因也在于复星有钱,‘手松’愿意多投一些项目。”

至于疫苗究竟能不能成功,回爱民最初“并没有把握”。

回爱民记得,2020年9月,他和另外两位嘉宾一同接受《财富》采访时,为了给公众更多的信心,大胆地表达了对疫苗的乐观预期,称“一种甚或多种疫苗,可能会在2020年年底或2021年年初,以紧急使用或正式上市的形式获批广泛使用”。 尽管这个预言是 基于当时的全球研发进展,但 当采访 全球发 布之后,他“ 心里还是一直有一些嘀咕”。

直到2个月后,辉瑞和BioNTech发布BNT162b2mRNA疫苗III期临床的中期数据,回 爱民才算是对疫苗未来的成功真正有了把握。在他看来, 从临床阶段疫苗15%的历史成功率来看,当时有近十个已经或即将进入III期临床阶段的疫苗项目中,应该会有最终成功的。

“它们曾被描述为未来的疫苗。” 美国贝斯以色列女执事医疗中心下属病毒学和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示,“对于推动这一技术而言,新冠危机是一个难得的机会。”

的确,mRNA新冠疫苗的超预期面世,是一个疫情应急状态之下,一切被迫加速叠加后的结果。过去一年多,复星所经历的一切,也是疫情下这场加速的缩影。

新冠疫情或长期流行,留给复星的空间会有多大?

复星医药对这一来之不易的新冠疫苗项目十分看重。回爱民负责复星医药在全球的所有研发工作,包括化药、中药、生物药各期临床试验,而在过去的一年里,他把超过一半的精力都投入在这一个项目上,“时时刻刻如履薄冰”。

“过去一年,天天都在担心。即使疫苗现在已经成功上市之后,我们也不能放松警惕,因为大群体接种会有偶合事件、罕见并发症等各方面问题。”回爱民说。

回过头来看,复星医药这次的布局成功可以说是“天时地利人和”的结果——疫情最早发生于中国,让复星医药这样有国际化布局的企业能更早意识到疫苗的重要性;疫情之下,包括企业、监管部门本身的加速,国际合作,让疫苗的研发时间得到了前所未有的缩短;国际疫情局势的变化,推动着复星走向了一条难以预知的道路,好在,道路的尽头是光明的。

根据香港政府网的报道,公务员事务局局长聂德权日前表示,复必泰本月底前会运抵香港,政府正与供应商保持紧密联系,疫苗到港后便启动预约程序,展开接种工作。全港开放的29间社区中心有内24间专门接种复必泰疫苗。

由于复必泰对温度要求严苛,需采用-75℃的冷藏柜超低温运输,并按每日预计接种数量提前将疫苗解冻至2-8℃才能使用。香港政府强调,已就疫苗接种工作进行演练,包括复必泰疫苗冷链处理、运送、储存,以及接种流程,市民接种疫苗后,需留在中心接受观察15至30分钟才可离开。

△复星/BioNTech新冠疫苗从德国工厂到香港接种点的冷链运输流程

图片来源:复星/BioNTench关于mRNA新冠疫苗于中国香港获紧急使用认可线上新闻发布会截图

下一步,复星医药将申请BNT162b2疫苗在中国内地的上市。

“我们计划将国内的二期临床数据以及海外三期临床数据,一起提交至中国药监局,我们也会与药监部门共同探讨如何能让该款mRNA疫苗尽快在中国内地得到使用。”回爱民称。

据了解,复星医药和BioNTech正在商定后续的本地化生产方案。按照设想,中国上市后的产品供应将分为三个阶段,第一阶段为进口制剂本地分包装;第二阶段为进口制剂原液本地罐装制剂;第三阶段,复星医药将新建mRNA疫苗产业化基地。

听上去会是非常完美的落地。

2021年2月19日,中国科学院院士、中国疾病预防控制中心主任高福发表了一篇题为《新冠肺炎:漫长的一年,之后呢?》的文章中提到,截至2021年2月3日,我国已接种3100万剂新冠灭活疫苗,中国已进入了新冠疫情最后的扑灭阶段。与此同时,高福也表示,新冠肺炎或将成为全球或局部地区长期流行的传染性疾病。 未来,留给复星疫苗的空间会有多大呢?