哈兽研建立新冠小鼠模型 病毒能同时在上下呼吸道有效复制
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哈兽研建立新冠小鼠模型 病毒能同时在上下呼吸道有效复制

2020年08月12日 18:52:36
来源:澎湃新闻

澎湃新闻记者从中国农业科学院方面获悉,中国农科院哈尔滨兽医研究所所长步志高研究员团队研究建立了能同时在小鼠上呼吸道和下呼吸道稳定、有效复制的新冠病毒SARS-CoV-2感染模型。该研究成果已于8月4日在线发表在《蛋白质与细胞(Protein & Cell)》上,题为“Mouse-adapted SARS-CoV-2 replicates efficiently in the upper and lower respiratory tract of BALB/c and C57BL/6J mice”。

动物感染模型对SARS-CoV-2防治疫苗和药物研发及感染与免疫机制研究至关重要,其中小鼠感染模型具有无可替代的价值。但此前的研究发现,自然情况下,小鼠对SARS-CoV-2不易感,表达SARS-CoV-2入侵细胞受体—人血管紧张素转换酶2(hACE2)转基因小鼠显著提高了SARS-CoV-2易感性,但也导致包括大脑在内的广泛组织侵噬,作为动物感染模型,与SARS-CoV-2主要感染人类呼吸系统的实际情况存在较大偏离。

因此,研发出对SARS-CoV-2具有易感性的小鼠感染模型,为深入探索SARS-CoV-2的感染与免疫机制提供了重要手段。

研究团队此次利用临床样品中分离的SARS-CoV-2病毒株(SARS-CoV-2/HRB26/human/2020/CHN (HRB26)),通过鼻腔途径感染4-6周龄BALB/c小鼠,快速传代14代,获得一株小鼠适应的SARS-CoV-2(HRB26M),感染后第3天和5天鼻甲和肺脏均检测到高水平的病毒复制,并且在8-9月老龄BALB/c小鼠引起典型的肺炎病变。

比较HRB26和HRB26M基因组,研究团队发现小鼠适应导致3处氨基酸位点突变和一处缺失,分别为nsp8蛋白A81T,S蛋白Q498H和N969S,以及S蛋白中临近裂解位点的675-679位(QTQTN)缺失。

同时,研究团队通过体外病毒感染细胞抑制试验证实,小鼠适应突变没有改变病毒对抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)的敏感性。

利用适应株HRB26M建立的小鼠感染模型,研究团队评价了瑞德西韦不同给药途径抑制SARS-CoV-2的体内效应,证实肌注和滴鼻联合给药可完全阻止病毒在鼻甲和肺脏的复制。结果提示,临床上使用瑞德西韦治疗新冠患者时,应考虑联合使用肌注和滴鼻两种给药方式。

步志高介绍,该BALB/c近交系小鼠是背景最为清晰、应用最为广泛、研究最为深入的实验动物,其感染模型的建立,为新冠肺炎候选疫苗和抗病毒药物的大规模遴选与评价开辟了巨大的研究资源。C57BL/6J小鼠是目前最常用的基因敲除背景小鼠品系,其感染模型的建立,为深入探索新冠病毒的感染与免疫机制提供了重要手段。

博士后王金良、帅磊、王翀和刘任强为该论文共同第一作者,除步志高外,温志远研究员和钟功勋研究员为共同通讯作者。