动物进入冬眠只需激活一个“开关” 人类能实现吗?
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动物进入冬眠只需激活一个“开关” 人类能实现吗?

2020年08月06日 08:59:48

榛睡鼠(Muscardinus avellanarius)。图片来源:维基百科

榛睡鼠(Muscardinus avellanarius)。图片来源:维基百科

撰文 | Simon Makin

翻译 | 张守萍

审校 | 马晓彤

科幻小说中常有一个经典的情景,即外太空旅行者在进行遥远的太空旅行时需要进入休眠状态。而接近现实的做法是,使用冰冷的生理盐水置换血液,以降低大部分正常的生命活动,同时保护细胞免受严重创伤。但使用生理盐水置换血液或者其他外部措施来降低人体新陈代谢,都并非最佳选择,因为它们都有损害组织的风险。

诱导动物进入低耗能状态,才是一个更好的解决方案。对于一些动物来说,体温降低是一种常见的自然状态,例如它们冬眠时。熊、蝙蝠或者其他动物冬眠时会多次经历长达几天的低代谢状态——蛰眠(torpor),只是偶尔会被高唤醒期打断。小鼠会在食物短缺时会进入日常蛰眠(daily torpor),每次会维持数小时左右以减小自身能量消耗。

目前,科学家还不了解小鼠的体温在蛰眠或者其他低温情况下,是如何降到37℃以下的。近期,两项发表于《自然》杂志的独立研究均表明,当小鼠受到刺激时,小鼠大脑中的一种特定神经元能诱导它们进入低体温状态。这些工作能为理解如何引发和控制这些状态铺平道路,最终或可以发现一些在人体中诱导这种低温状态的方法,并有效应用于医疗领域。更近一步,未来这些方法或能重现电影中暂停生命的场景。

其中一项研究是由日本筑波大学的神经科学家Takeshi Sakurai和同事主持的。这项研究要从一种多肽QRFP的反常表现说起。研究团队发现,将QRFP注射到动物体内时,能增加它们的活力,但是当研究人员激活小鼠脑中分泌这种肽的神经元时,他们得到了一个惊人的结果。日本RIKEN生物系统动力学研究中心的研究员Genshiro Sunagawa说:“小鼠会保持静止不动,体温变得非常低:这些表现完全出乎我们的预期。”它们的新陈代谢率(通过耗氧量衡量)、体温、心率和呼吸均出现下降

实际上,QRFP本身不参与改变小鼠的代谢率。当删除这种多肽对应的基因时,小鼠降低的体温和其他特征并未消失。但该基因更像是一个标志物,能引导研究人员寻找和新陈代谢降低相关的神经元。

人体中的许多部位都能表达QRFP肽,其中下丘脑尤为普遍,而它正是大脑中负责调节体温的重要脑区。在此基础上,研究人员使用化学遗传学技术对这一脑区的神经元进行基因修饰,以便使用药物针对性地激活这些基因,并找到在下丘脑中引起这种作用的神经元。他们发现,激活表达QRFP多肽的神经元会使小鼠在数小时内,持续保持低温状态。此外,选择性激活下丘脑特定部位的神经元,还可以使动物进入两天以上的冬眠状态

在此期间,小鼠的新陈代谢会保持在一个适当水平。在这段时间结束后,小鼠又能自然恢复到正常状态,并不受到任何伤害,就像冬眠后醒来一样。研究小组将这种特殊的神经元细胞称为“Q神经元”,并将这种由Q神经元诱导的低温低代谢状态称为“QIH状态”。

研究人员利用通常不会蛰眠的大鼠进行实验,也观察到了相似的效果。尽管,小鼠在自然状态下,并不会像在实验中这样一次冬眠几天。这很有可能是动物的新陈代谢降低延长了药物的药效(一般情况下,药效通常在4个小时左右消失)。但是,Sunagawa更认同另一种解释:“这或许就像按下一个开关,随后一些系统就会维持这种状态长达一段时间。我们相信这种系统很可能也存在于其他哺乳动物中。”

第二项研究由哈佛医学院的神经生物学家Sinisa Hrvatin领导。研究人员通过剥夺老鼠的食物,诱导小鼠进入蛰眠状态。该研究团队使用化学遗传学工具修饰了动物进入蛰眠后被激活的神经元,为其加上了一个可以被药物激活的受体。随后,他们向小鼠中注射药物重新激活了这些神经元。他们发现,即使在食物充足的情况下,激活神经元也会诱导小鼠进入代谢降低的蛰眠样状态。

“我们的问题是:如果捕获小鼠蛰眠状态下的大脑活动之后,重新刺激这些神经元,是否足以引发蛰眠状态呢?”Hrvatin说,“我们惊讶地发现这个问题的答案是肯定的。”研究人员表示,被激活的神经元位于下丘脑的一个区域,而这也正是Sakurai等人发现的可以引发蛰眠的Q神经元所在的区域。当他们抑制了这些神经元的活性时,小鼠进入蛰眠的能力就会被破坏。这项研究的第一作者,神经科学家Michael Greenberg表示:“当你自己进行一项这样的研究时,并不具有说服力,但当两项研究从不同角度出发并获得一致的结果时,这会令人感到满足和振奋。”

这项工作为了解大脑中控制身体基本状态的区域,提供了新的视角。德国马尔堡菲利普大学的生理学家Gerhard Heldmaier说:“我们知道下丘脑参与协调机体中的大多数自主过程,例如温度调节、循环、体重和能量平衡等。”他还表示:“从这些研究中,我们了解到下丘脑神经元不仅可以确保机体的稳定性,还可以改变生命进程的控制,使生命活动从‘快车道’进入‘慢车道’。”

下一步研究的关键是将研究扩大到更多的物种。正如Heldmaier所说:“研究冬眠者和非冬眠者中这些细胞的差异,将会是很有趣的。此外,在适当的刺激下,它们是否会诱导动物从非冬眠状态转入冬眠状态呢?”研究的一个重点将是了解这种生物系统是如何工作的。“对一个细胞而言,怎样才能叫做蛰眠状态?”Hrvatin问到,“如果我们能从分子水平上了解这一过程,我们就可以保护大脑,使其免受缺血性损伤。”相似的方法也适用于保存移植器官

在人类中是否可以成功诱发这些状态,还有待进一步检测,毕竟小型哺乳动物和大型哺乳动物的温度调节系统存在极大差异,因此尚不清楚相同区域的这些神经元是否会产生相同的作用。Hrvatin说:“这有可能改变人的现有设定吗?能改变多少呢?这些我都不知道。还有很多问题有待解决。” Sunagawa设想着“日常冬眠”的时间间隔,并说道:“如果我们能了解睡眠的运作机制,也许我们可以将睡眠和冬眠结合起来。”这样或许能延缓衰老。Sunagawa的研究小组在发表与《自然》杂志的论文中,还利用一个段落推测了如何让宇航员在深空中进入这样的生理状态。