首次证明!COVID-19对男性睾丸损伤和调节功能障碍风险很高
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首次证明!COVID-19对男性睾丸损伤和调节功能障碍风险很高

2020年03月25日 15:25:06
来源:前瞻网

一种新型冠状病毒引起的肺炎(世卫组织称为COVID-19)正迅速蔓延,并引发全球大流行疫情。COVID-19是由一种以前不为人知的-冠状病毒引起的,由于其与SARS-CoV的序列高度相似(约80%),现在被命名为SARS-CoV-2。

除了咳嗽、发烧、甚至急性呼吸衰竭等呼吸系统症状外,有证据表明SARS-CoV-2攻击多个器官,如消化系统、心血管系统、泌尿系统。血管紧张素转换酶2 (ACE2)被认为是通过SARS-CoV-2与宿主细胞结合并进入宿主细胞的受体。

理论上,任何表达ACE2的细胞都可能受到SARS-CoV-2感染。根据在线数据库the Human Protein Atlas portal,睾丸中ACE2蛋白和mRNA的表达水平最高。基于人睾丸scRNA-seq分析,此前有研究报道了ACE2主要富集于精原细胞、间质细胞和塞尔托利氏细胞。所有的研究结果都表明男性生殖腺易受SARS-CoV-2攻击的潜在风险。

3月12日,湖北省政府网站曾发布了一则防控科普文章《感染新冠肺炎的适龄男性应进行生育力检查》,来自华中科技大学同济医院生殖医学中心李豫峰教授团队提醒,“感染新冠肺炎的适龄男性,在康复后应进行生育力检查。”不过,这篇文章后来被删除。

其实,这篇文章的结论来源于2月12日发表在预印本平台medRxiv上的论文,题目为“感染2019-nCoV后,肾脏和睾丸中的ACE2表达可能导致肾脏和睾丸受损”,作者为南京医科大学附属苏州医院泌尿外科樊彩斌等人。

以往对SARS的研究表明,SARS- CoV可引发睾丸炎。然而,目前还没有关于SARS-CoV-2感染是否会影响男性性腺功能的临床资料。

3月21日,同样发表在预印本平台medRxiv上的一篇论文,题目为“SARS-CoV-2感染对男性性腺功能的影响:单中心研究”。研究团队来自武汉大学中南医院,雷神山医院等。

在这一研究中,比较了感染SARS-CoV-2的育龄男性和年龄相匹配的健康男性之间的性相关激素,发现血清促黄体激素(LH)明显增加,但感染COVID-19的男性中,睾丸激素(T)与LH的比率和促卵泡激素(FSH)与LH的比率显著降低。

这一新研究首次提供了COVID-19的医疗状况对男性性激素影响的直接证据,提示在SARS-CoV-2感染后恢复的患者,特别是育龄男性,性腺功能的评估应得到更多的关注。

研究方法

这一新研究以2020年3月5日- 3月18日在武汉雷神山医院住院的81例COVID-19男性患者为研究对象,进行回顾性研究。所有病例经实验室确认为SARS-CoV-2阳性,且根据国家卫计委发布的《新冠状病毒肺炎防控方案(第7版)》,对COVID-19的诊断及严重程度进行判定。

所有患者年龄20~54岁(年龄中位数38岁)。在完成常规医疗所需的实验室检测后,收集剩余的血清样本进行男性激素谱检测。对照组来自于曾接受生殖功能评估并被归类为正常生育的人群。随机选择100名年龄相匹配的健康男性,收集他们的性激素数据。

在研究组中,通过电化学发光免疫分析法检测了血清睾丸激素(T),雌二醇(E2),孕酮(P),催乳素(PRL),促黄体激素(LH),促卵泡激素(FSH),抗苗勒激素(AMH)。 遵守制造商的说明(cobas e411,瑞士罗氏)。 在对照组中,血清T,E2,PRL,FSH和LH水平的数据是从生殖医学中心已经保存的数据集中获取的。 还计算了T:LH、T:E2和FSH:LH的比率。

统计分析

所有统计分析均采用Graphpad Prism 6.04软件(美国圣地亚哥)和SPSS 16.0软件(美国伊利诺伊州芝加哥)进行。连续变量以均数±标准差(SD)或中位数和四分位间距(IQR)表示。分类变量汇总为计数和百分比(%)。数据分布采用Kologorov-Smirov试验进行分析。采用学生t检验(参数化)或Mann-Whitney U检验(非参数化)分析两组间的差异。采用单变量和多变量线性回归分析COVID-19患者血清T:LH比值与临床特征的关系。在多变量分析中,只纳入在单变量分析中有统计学意义的变量。p值< 0.05为差异有统计学意义。

研究结果

在81例COVID-19患者中,86.42%(70/81)被诊断为“普通型”,8.64%(7/81)被诊断为“严重型”,2.47%(2/81)被诊断为“非常严重型”。皮质酮、阿比多、奥司他韦、静脉内抗生素使用率分别为14.81%(12/81)、44.44%(36/81)、33.33%(27/81)、51.85%(42/81)。38.27%(31/81)患者血清丙氨酸转氨酶(ALT)和/或血清天冬氨酸转氨酶(AST)升高,表明肝功能受损。患者的临床特征见表1。

与对照组相比,COVID-19患者组血清LH (p<0.0001)、PRL (p<0.0001)明显升高。两组的血清T (p=0.0945)或FSH (p=0.5783)无统计学差异,COVID-19组患者血清T:LH (p<0.0001)、FSH: LH (p<0.0001)明显降低(见表2)。

在对照组,100名男性中只有54人有血清E2的记录。由于年龄与COVID-19组相同,因此将E2或T: E2比值与COVID-19组进行比较。E2与T: E2比值无显著性差异。(见表3)

经单变量线性回归分析,COVID-19组血清T:LH比值与严重程度呈负相关(p=0.0236),与天冬氨酸转氨酶(AST)浓度呈负相关(p=0.0287),与C反应蛋白(CRP)水平呈正相关(p<0.0001),与血清AMH水平呈正相关(p=0.0067)。在多变量分析中,只有CRP水平(p=0.0128)与血清T:LH显著相关。(见表4)

越来越多的证据表明,男性生殖系统易受病毒感染。与细菌感染不同的是,细菌感染通常侵犯副腺体和附睾,血液循环中的病毒主要攻击睾丸。据了解, HIV、腮腺炎病毒、流感病毒、寨卡病毒、柯萨奇病毒等多种病毒家族均可诱发睾丸炎,甚至导致男性不育。

此外,许多病毒如埃博拉病毒、艾滋病病毒、寨卡病毒和乙型/丙型肝炎病毒可通过精液传播并引起性传播。病毒的毒副作用包括精子的直接损伤、性激素分泌异常和炎性细胞因子的失调。例如,一项研究表明,蓝舌病病毒可以在睾丸内的管周区内皮细胞中复制,导致I型干扰素反应增强,睾丸间质细胞合成的睾酮减少,甚至导致塞尔托利氏细胞(Sertoli)被破坏。

睾丸主要由输精管和管间组织构成。精小管是产生精子的地方,由产生精子的细胞(精原细胞)和支持的塞尔托利氏细胞组成。空隙间的睾丸间质细胞在LH调控下负责睾酮的产生。根据此前的研究,我们知道,SARS-CoV-2利用ACE2和细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2进入宿主细胞。Wang ZP等人通过scRNA-seq分析发现,TMPRSS2主要存在于精原细胞和精子细胞中,而ACE2广泛表达于精原细胞、间质细胞和塞尔托利氏细胞中。

基因本体论(GO)富集分析进一步表明,与病毒繁殖和传播相关的GO类在ACE2阳性精原细胞中呈阳性富集。据报道,与SARS- CoV-2类似的SARS病毒可引起睾丸炎。综上所述,研究人员认为COVID-19对睾丸的损伤和调节功能障碍的风险也很高。

由于睾丸的主要功能是产生精子,分泌雄激素,性激素可以用来评估男性性腺的状态。为了了解SARS-CoV-2感染对男性生殖功能的影响,本研究中比较了COVID-19患者和年龄匹配的正常生育的健康男性的性激素水平。COVID-19组血清睾酮水平无统计学变化,但血清LH水平明显升高,血清T: LH明显下降。

在解释这些结果时,应考虑以下几点:(1)睾丸中的T和垂体中的LH之间存在微妙的负反馈。在性腺功能减退的早期,T产生的减少可能刺激LH的释放,使T水平暂时维持。(2)人群的基础T水平差异较大,认为T/LH、T/E2等激素之间的比值是评价男性性腺功能的较好参数。

这一研究也存在一定的局限性。首先,未检测到精液参数和精液中是否存在SARS-CoV-2,这是检测到SARS-CoV-2致睾丸损伤的更为直接的证据。其次,由于样本量小,仅纳入2例轻度病例、7例重度病例和2例极重度病例,可能会影响统计分析的效力,如严重程度与T:LH比值的相关性。第三,在COVID-19的情况下,压力和皮质类固醇治疗等其他因素也可能影响下丘脑-垂体-性腺轴。然而,需要指出的是,皮质类固醇通常被认为是削弱LH的释放,而不是像在这项研究中看到的促进它。最后,需要在适当的时间间隔(如3个月或6个月后)进行重复检测。