基因编辑里程碑!首个 CRISPR 疗法患者体内给药完成
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基因编辑里程碑!首个 CRISPR 疗法患者体内给药完成

2020年03月09日 21:00:05
来源:雷锋网

在体内直接使用 CRISPR-Cas9 是一个重大飞跃,但也面临着很多技术挑战与安全隐患。

当地时间 2020 年 3 月 4 日,跨国制药公司 Allergan(艾尔建)和全球领先的基因组编辑公司 Editas Medicine 联合宣布,CRISPR 疗法 AGN-151587(EDIT-101)治疗莱伯氏先天性黑蒙症 10 型(Leber congenital amaurosis 10,LCA 10)的 I/II 期临床试验已完成首例患者给药。3 月 5 日,《自然》杂志(Nature)也在官网刊登了这则新闻。

雷锋网了解到,这一实验名为 BRILLIANCE,由美国俄勒冈健康与科学大学遗传性视网膜疾病专家马克·彭勒斯与 Editas Medicine 等公司合作开展,旨在利用该技术删除引发 LCA10 的 CEP290 基因中的一个突变。

由 CEP290 基因突变引起的单基因疾病

据悉,LCA 10 是一种比较罕见的常染色体遗传性视网膜病变,发病率在万分之三左右。该疾病常在人的幼年期发病,出生时或出生后一年内双眼视锥细胞功能完全丧失,导致婴幼儿先天性失明。

同时,LCA 10 由 CEP290 基因突变引起,而最常见的 LCA10 突变位点是该突变基因中的 IVS26,位于内含子 26 内的腺嘌呤至鸟嘌呤点突变,这一突变会产生新的剪接供体位点,导致转录提前终止。

实际上,目前科学家已经发现有多个基因突变导致的不同类型 LCA,而对于不同类型的 LCA,治疗方法自然也不同。

2017 年 12 月 10 日,美国食品药品监督管理局批准了美国生物技术公司 Spark 的 AAV(腺相关病毒)基因疗法,即通过 AAV 将正确的 RPE65 基因递送到视网膜细胞,从而治疗 LCA 2。该疗法是美国食品药品监督管理局批准的首个基因疗法。

不过,传统的基因疗法(利用病毒,将突变基因的健康版本插入受影响的细胞中)明显不适用于 LCA 10 的治疗——引起 LCA10 的突变基因 CEP290 编码序列长 7.5kb,远超 AAV 的包装能力极限 4.7kb。正如宾夕法尼亚大学研究视网膜疾病的 Artur Cideciyan 所说:

CEP290 太大,无法将整个基因植入病毒基因组。

用基因编辑技术移除导致 LCA10 的基因突变

实际上,Editas Medicine 公司由美国麻省理工学院终身教授、基因编辑大神张锋博士创建,张锋博士曾因发展、应用基因修饰技术 CRISPR-Cas9 率先获得了美国专利,并被视为诺贝尔奖的热门人选之一。

面对 LCA 10 这一难以攻克的疾病类型,Editas Medicine 公司推出了 CRISPR 基因编辑疗法:

2018 年 12 月 1 日,美国食品药品监督管理局接受了 Editas Medicine 递交的新药研究(Investigational new drug, IND)申请,允许其开展利用 CRISPR 手段治疗 LCA10 的临床试验;

2019 年 1 月 23 日,Editas Medicine 在顶级医学期刊 Nature Medicine 上发表了研究成果:使用编号为 EDIT-101 的 CRISPR/Cas9 基因疗法,去除由 CEP290 基因中的 IVS26 突变产生的异常剪接供体,从而恢复正常的 CEP290 基因表达,成功恢复患者视力;

2019 年 7 月 25 日,Editas Medicine 和 Allergan 共同宣布,正式启动 CRISPR 疗法 AGN-151587 (EDIT-101) 的 I/II 期临床试验,并招募 18 名 LCA10 患者,验证该疗法的安全性、耐受性及疗效;

2020 年 3 月 4 日,Editas Medicine 和 Allergan 共同宣布,该临床试验完成了首例患者体内给药,AGN-151587 也是全球首款在患者体内给药的 CRISPR 基因编辑疗法。

具体来讲,上述基因疗法原理如下:

使用 AAV5 载体通过视网膜下注射,将 saCas9 和 CEP290 特异性 gRNA 递送至感光细胞,通过双 gRNA 分别靶向突变内含子区域的上下游,将突变内含子区域整体删除或倒位,从而恢复 CEP290 基因的正常表达。

此外雷锋网也了解到,18 名入组患者包括成年患者和 3-17 岁的患者,患者的一只眼睛将接受一剂 AGN-151587 的视网膜下注射,入组患者或被分为 5 个队列,接受 3 种不同剂量用药。

对此,Editas Medicine 公司总裁兼 CEO Cynthia Collins 也表示:

BRILLIANCE 项目临床试验中的首例患者给药,是实现 CRISPR 药物治疗毁灭性疾病潜力的重要里程碑。

基因编辑并非第一次应用于人体

实际上,基因是生物的遗传密码。而当基因出现缺陷的时候,基因编辑技术便应运而生。

所谓基因编辑技术,即我们通常所说的 CRISPR 技术,可以理解将基因组中的错误位点基因进行“修改”,使人体细胞恢复正常机能。有人形象地将其称为“基因魔剪”,认为基因编辑就是用附带了“导航仪”的基因剪刀对基因进行修饰。

据《自然》杂志刊登的文章称,此次并不是第一次在人体中尝试基因编辑。

此前,美国加州生物制药公司 Sangamo Therapeutics 针对一种名为 Hunter's syndrome 的代谢疾病使用了锌指核酸酶(zinc-finger nucleases)基因编辑疗法,并进行临床试验。

雷锋网注意到,基因编辑技术已在疾病防治、农业、养殖业、能源等方面广泛应用,其意义不容小觑。

然而,这项技术却也被认为是一种“被禁止的科技”。

2016 年 8 月 Pew Research Center survey 的一项调查就显示,对于基因编辑等一系列能对人类进展产生重大改变的生物技术,美国民众的态度并不如想象的乐观。同时也有不少伦理学家认为基因编辑会带来难以预期的影响(比如未来可能会出现类似“超人”一样的物种),可能会加剧社会不公平。

2018 年 11 月 26 日,第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一天,南方科技大学生物系副教授贺建奎宣布,一对基因编辑婴儿已于 2018 年 11 月健康诞生。

这自然是“世界首例”、是历史性突破,不过也掀起了关于科学研究伦理的滔天巨浪,多所著名大学和研究机构的 100 多名科学家更是发表联合声明,表示坚决反对与谴责。最终,贺建奎等人因逾越科研和医学伦理道德底线,被依法追究刑事责任。

因此,对于此次的体内 CRISPR 基因编辑临床试验第一例患者给药,专家也难免表现出担忧,正如加州大学伯克利分校研究基因组编辑的 Fyodor Urnov 所表示:

就目前而言,CRISPR-Cas9 直接应用于人体,与在培养皿中处理细胞相比,是一个重大的飞跃,但这更像是太空飞行,而不是常规的飞机旅行。它面临的更多是技术限制和人们对安全的担忧。